Une piste de traitement contre la maladie de Huntington

Neurones pyramidaux du cortex à 21 jours après la naissance dont l’activité et la morphologie sont similaires chez les souris contrôles et modèles de la maladie de Huntington alors qu’une semaine après la naissance, on observait des altérations chez ces dernières.

1 Parmi les pathologies génétiques rares, la maladie de Huntington est particulièrement pernicieuse. Elle se manifeste généralement entre 30 et 50 ans, chez des personnes qui ne présentaient, en apparence, aucuns signes avant-coureurs. Touchant environ une personne sur 10 000 dans le monde, elle se caractérise par une gradation de troubles psychiatriques, cognitifs et moteurs. Ainsi, dépression et agressivité, élocution et mémoire perturbées, mouvements incontrôlés et démence, entre autres, se succèdent jusqu’à la mort. En cause, la mutation d’un gène codant une protéine, la huntingtine, connue pour son rôle de transport de molécules diverses le long des axones neuronaux. Les conséquences de cette mutation sur le développement postnatal ont jusqu’à présent été peu étudiées. Toutefois, dans une étude récente, des biologistes de l’Inserm et de l’université Grenoble-Alpes, dirigée par Sandrine Humbert, ont montré que la maladie de Huntington altère transitoirement la morphologie des neurones et leur capacité de transmission nerveuse très tôt après la naissance. Un traitement de ces altérations pourrait retarder, voire empêcher l’apparition de la maladie à l’âge adulte.

2 Les spécialistes du domaine avaient déjà constaté que, dès les premiers stades du développement cérébral chez le fœtus, la mutation de la huntingtine affecte la division des cellules précurseurs des neurones et la migration des neurones eux-mêmes, lorsqu’ils s’assemblent pour former les couches d’une région du cerveau, le cortex. Cependant, grâce aux formidables capacités de compensation du cerveau, les signes visibles de la maladie ne se développent que plusieurs décennies plus tard. Des tests neuropsychologiques et d’imagerie cérébrale permettent de repérer les porteurs de la mutation avant l’apparition des symptômes, mais il était encore difficile, jusqu’à présent, d’établir un lien entre les premières anomalies moléculaires et les troubles qui apparaissent à l’âge adulte. Des études chez la souris ont montré que l’expression de la version mutée du gène, ou bien la réduction de l’expression du gène sain pendant seulement deux à trois semaines, suffit pour voir se développer les caractéristiques de la maladie chez la souris adulte, ce qui suggère bien que les anomalies embryonnaires contribuent à l’évolution de la pathologie.

3 Sandrine Humbert et ses collègues ont étudié des souriceaux porteurs de la mutation et se sont notamment intéressés à la mise en place de leurs circuits neuronaux et à leurs capacités cognitives et sensorimotrices. Chez ces souriceaux, les neurones pyramidaux – impliqués dans le contrôle des mouvements volontaires – avaient subi des altérations morphologiques et leur capacité de transmission des signaux électriques vers leurs extrémités, les synapses, s’en trouvait perturbée. Mais, vingt et un jours après la naissance, ils recouvraient une physiologie semblable à celle des souris saines. Cette surprenante capacité compensatoire du cerveau n’était qu’éphémère, cependant, car les signes de la maladie finissaient par faire leur apparition à partir de cinq semaines après la naissance.

4 Les chercheurs ont supposé qu’une compensation thérapeutique de cette perturbation pourrait contrecarrer la pathologie. Afin de tester leur hypothèse, les chercheurs ont traité les souris pendant une semaine après leur naissance avec une molécule, CX516, pourvue de propriétés facilitant la transmission nerveuse. Résultat : l’activité neuronale et les capacités cognitives des souriceaux porteurs de la mutation retournaient à la normale. Leur hypothèse semblait donc se confirmer. Mieux encore, les signes caractéristiques de la maladie ne se développaient plus ultérieurement. Pour les biologistes, ce travail est très prometteur, car il semble indiquer qu’un traitement précoce chez les personnes porteuses du gène de la maladie de Huntington pourrait retarder l’évolution de la pathologie, voire empêcher son apparition. D’autres travaux devront à l’avenir être réalisés pour approfondir la compréhension des mécanismes de compensation du cerveau et leur lien avec les altérations moléculaires engendrées par la maladie.