Le complexe CHARM diminue l’expression de certains gènes qui produisent des protéines dont l’accumulation peut devenir délétère et déclencher une maladie à prions.

Le complexe CHARM diminue l’expression de certains gènes qui produisent des protéines dont l’accumulation peut devenir délétère et déclencher une maladie à prions.

1 Ces dernières années, plusieurs thérapies ont eu dans leur viseur un éventail de pathologies neurodégénératives. Si certaines sont approuvées pour un usage clinique, leur efficacité reste somme toute relative, en particulier dans la lutte contre les maladies à prions, qui se caractérisent par le développement rapide d’une forme de démence, puis la mort. En cause ? La mauvaise conformation de protéines prions qui forment alors des agrégats provoquant la destruction des neurones. La formation de telles plaques protéiques toxiques est aussi impliquée dans d’autres maladies neurodégénératives comme Alzheimer. Une piste thérapeutique prometteuse consiste à désactiver les gènes responsables de la synthèse de ces protéines, par le biais d’un processus de régulation génétique appelé « extinction de gène ». Dans une étude récente, Edwin Neumann, du MIT (l’institut de technologie du Massachusetts), aux États-Unis, et ses collègues proposent un nouvel éditeur épigénétique capable d’empêcher l’expression d’une protéine prion dans les cerveaux de souris – une approche qui renouvelle l’espoir de développer des traitements efficaces contre les maladies neurodégénératives.

2 En 2021, de précédentes recherches fondées sur l’usage d’un éditeur épigénétique, CRISPRoff, s’étaient révélées prometteuses chez des souris, mais leur efficacité clinique avait ensuite été décevante. En effet, cette approche emploie des vecteurs viraux pour acheminer le complexe d’édition jusqu’au cerveau, mais CRISPRoff était trop large pour être transporté par un seul vecteur viral, et l’usage de plus grandes doses de vecteurs (permettant l’assemblage in situ du complexe d’édition) est susceptible d’être toxique pour les cellules et d’engendrer des réponses immunitaires délétères. Pour pallier ce problème, les biologistes ont mis au point un nouvel éditeur épigénétique, plus compact et programmable, qu’ils ont baptisé CHARM ( Coupled histone tail for autoinhibition release of methyltransferase). Celui-ci s’insère sans difficulté dans un vecteur viral et est capable de cibler des gènes spécifiques avec un très grand niveau de spécificité par le biais d’une méthylation – une modification chimique appliquée à l’ADN, qui régule l’expression des gènes – dont les paramètres sont programmables. Comme cette approche est très précise et ne requiert pas de modification directe des séquences d’ADN, elle est beaucoup moins toxique pour les cellules. En mettant ce complexe à l’épreuve, Edwin Neumann et ses collègues ont diminué de 80 % l’expression des gènes responsables de la synthèse des protéines prions dans le cerveau de souris atteintes d’un modèle de maladie à prions. Mieux encore, le complexe CHARM était ensuite capable de se désactiver lui-même une fois son travail accompli, limitant ainsi le risque d’effets secondaires et de potentielle toxicité pour les cellules.

3 D’autres travaux seront nécessaires pour jauger la durabilité de ces effets et l’efficacité de ce complexe pour traiter d’autres maladies neurodégénératives. Les biologistes devront pour cela tester le complexe CHARM dans d’autres contextes, comme celui d’Alzheimer ou encore de Parkinson.