Les mitochondries sont des organites cellulaires qui fournissent l’énergie à la cellule. Dans les lymphocytes T qui infiltrent certaines tumeurs, elles deviennent moins efficaces provoquant une « fatigue » des cellules du système immunitaire.

Les mitochondries sont des organites cellulaires qui fournissent l’énergie à la cellule. Dans les lymphocytes T qui infiltrent certaines tumeurs, elles deviennent moins efficaces provoquant une « fatigue » des cellules du système immunitaire.

1 Les cellules cancéreuses échappent à la surveillance de notre système immunitaire de bien des manières. Elles produisent des molécules immunosuppressives et créent un « microenvironnement » propice à la progression tumorale. Néanmoins, ces dernières années, des progrès significatifs en immunothérapie ont permis de développer des traitements débridant les lymphocytes T, qui gagnent en efficacité pour s’attaquer à la tumeur. Cette approche améliore la survie des patients atteints de nombreux cancers, mais elle n’est pas toujours efficace.

2 L’environnement immédiat d’une tumeur est pauvre en oxygène et en glucose, ce qui engendre chez les lymphocytes qui l’infiltrent un état d’épuisement qui les rend inefficaces. Les mitochondries, véritables usines énergétiques des cellules, jouent un rôle important dans leur métabolisme. Or, en 2016 et en 2020, plusieurs équipes ont démontré qu’un dysfonctionnement des mitochondries dans les lymphocytes T ayant infiltré le milieu tumoral se soldait chez elles par des insuffisances métaboliques, un état de « fatigue » et, par conséquent, une diminution de leur activité antitumorale. Mais comment expliquer ces dysfonctionnements mitochondriaux ?

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Le transfert s’effectue grâce à des vésicules extracellulaires ou des nanotubes

4 En 2022, un nouveau groupe de chercheurs montrait que les cellules cancéreuses peuvent capturer les mitochondries des lymphocytes T par le biais de leurs nanotubes membranaires, de fines protrusions permettant la communication entre cellules. Ce faisant, elles affaiblissent les cellules immunitaires tout en renforçant leur propre métabolisme. Or, dans une nouvelle étude, Yosuke Togashi, de l’institut Chiba de recherche contre le cancer, au Japon, et ses collègues révèlent que ce phénomène de « transfert mitochondrial » a aussi lieu dans l’autre sens ; les cellules tumorales « infectant » les lymphocytes T avec leur ADN mitochondrial muté.

5 Pour en arriver à cette conclusion, les biologistes ont séquencé l’ADN mitochondrial des lymphocytes T présents dans l’environnement tumoral de plusieurs patients et repéré des mutations identiques à celles que l’on trouve dans les mitochondries de leurs cellules cancéreuses. Pour vérifier que ces similitudes résultaient bel et bien d’un transfert mitochondrial, ils ont employé une protéine fluorescente spécifique des mitochondries. Les observations au microscope ont alors montré que le transfert mitochondrial avait lieu depuis les cellules tumorales vers les lymphocytes T, et ce, de plusieurs manières. D’une part, par le biais des nanotubes membranaires, qui s’étendent depuis les cellules cancéreuses et se connectent aux cellules cibles en formant un tunnel. D’autre part, le transfert pouvait également s’effectuer grâce à des vésicules extracellulaires, qui encapsulent les mitochondries défectueuses puis sont libérées par les cellules tumorales avant d’être absorbées par les lymphocytes.

6 Une fois introduites dans les lymphocytes T, les mitochondries défectueuses remplacent leur contrepartie saine, grâce à un mécanisme qui permet normalement l’inverse, c’est-à-dire de remplacer des mitochondries dysfonctionnelles par des mitochondries fonctionnelles. Yosuke Togashi et ses collègues ont en effet découvert que les mitochondries provenant des cellules tumorales sont associées à des protéines qui les protègent de la dégradation.

7 Les dysfonctionnements des mitochondries dans les lymphocytes T diminuent leur activité immunitaire, entraînant un métabolisme compromis, un épuisement cellulaire et une perte d’efficacité antitumorale. Selon les chercheurs, cela expliquerait pourquoi, chez certains patients, l’immunothérapie reste inefficace. Pour aller plus loin, les chercheurs ont utilisé un composé nommé GW4869, qui bloque la production de vésicules extracellulaires, et ont ainsi drastiquement réduit le transfert mitochondrial entre cellules cancéreuses et immunitaires. Résultat : les niveaux de productions d’énergie restaient stables et les marqueurs de « fatigue immunitaire » diminuaient chez les lymphocytes. Cibler ces vésicules représente donc une stratégie prometteuse pour rétablir l’efficacité des traitements chez des patients atteints de tumeurs avec de hauts niveaux de transferts mitochondriaux.