Contexte et état de l’art

3 La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative cognitive la plus fréquente avec environ 900 000 personnes atteintes en France et plus de 225 000 nouveaux cas par an [5]. D’un point de vue physiopathologique, la MA se caractérise par une neurodégénérescence due à la formation d’une part d’agrégats de la protéine tau consécutive à son hyperphosphorylation et conduisant à des dégénérescences neurofibrillaires (DNF), et d’autre part d’agrégats de peptides amyloïdes (Aβ) consécutive au clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) et conduisant à la formation de plaques amyloïdes. Le diagnostic repose sur l’examen clinique, l’entretien avec le patient et les proches, les tests neuropsychologiques (par exemple le mini-mental state examination MMSE), l’imagerie (IRM structurale, FDG-PET, PET amyloïde) et enfin la ponction lombaire avec le dosage et l’analyse des biomarqueurs Aβ42, Aβ40 (avec le ratio Aβ42/Aβ40), tau total (t-tau), tau phosphorylée sur la thréonine 181 (p-tau) dans le LCS. Ces biomarqueurs du LCS sont performants dans le diagnostic de la MA au stade démence [6] et permettent également un diagnostic précoce de la maladie au stade MCI (Mild cognitive impairment) [7].

4 Le nombre de publications en lien avec le dosage des NfL dans la MA est très important, aussi bien dans le LCS que dans le sang (546 référencées dans Pubmed au 1^er juin 2022). Comme pour la quasi-totalité des maladies neurodégénératives, les NfL sont augmentés dans le sang et le LCS des patients MA [4, 8]. Ainsi, les patients MA peuvent être différenciés des contrôles sains avec une très bonne précision, aussi bien avec le dosage des NfL dans le LCS [9] que dans le sang [8, 10]. Plusieurs études montrent cependant l’absence de corrélations directes entre les concentrations de NfL dans le LCS ou le plasma et la pathologie amyloïde (Aβ+ et Aβ–) mis en évidence par exemple par PET-amyloïde [11, 12]. Ceci indiquerait que les changements de concentration de NfL sont indépendants de la pathologie amyloïde dans la MA, alors qu’ils sont corrélés à la neurodégénérescence et à la tauopathie [11].

Intérêts diagnostique et pronostique

5 L’augmentation quasi-systématique des NfL dans les maladies neurodégénératives rend l’intérêt diagnostic des NfL relativement faible dans la MA. Cependant, on peut noter que l’augmentation des niveaux de NfL (aussi bien dans le sang que dans le LCS) de ces patients MA reste plus modérée que dans la plupart des autres maladies neurodégénératives [4]. Ainsi, pour des formes frontales de MA (ex. : aphasie primaire progressive logopénique) le dosage des NfL pourrait avoir un intérêt dans le diagnostic différentiel avec les autres aphasies progressives primaires et de manière plus générale avec les dégénérescences lobaires fronto-temporales (DLFT) où les niveaux de NfL sont plus élevés [13-17]. Les niveaux très élevés des NfL dans les maladies à prions permettraient également un diagnostic différentiel entre prions et MA [18, 19].

6 Les modifications des NfL dans le sang semblent précéder d’environ 16 ans les premières manifestations cliniques de la MA, comme le montrent des études longitudinales sur les porteurs de mutations de la MA [20] : une application potentielle des NfL pourrait ainsi être la surveillance des sujets présentant des facteurs de risque génétiques de la MA. En effet, il a été démontré que le dosage des NfL sériques est en corrélation avec le nombre estimé d’années avant l’apparition des symptômes chez les porteurs de mutations autosomiques dominantes de la MA [21] ou dans les cas de trisomie 21 [22, 23].

7 Un taux élevé de NfL dans le LCS est également lié à une atrophie cérébrale et à un déclin cognitif plus rapides chez les patients atteints de la MA, suivis longitudinalement [11, 24, 25]. Par conséquent, des niveaux élevés de NfL dans le LCS aux premiers stades cliniques de la MA peuvent prédire un déclin cognitif plus rapide et la conversion en démence de la MA [25, 26]). Ainsi, le dosage des NfL pourrait servir de marqueur pronostic de l’aggravation des fonctions cognitives dans la MA.

Positionnement de NfL par rapport aux autres biomarqueurs et valeur seuil

8 Le dosage des NfL dans le LCS ne semble pas apporter d’informations supplémentaires aux biomarqueurs amyloïdes, t-tau et p-tau, déjà utilisés pour le diagnostic de la MA [22].

9 La mesure de la NfL dans le sang pourrait être utile comme test de première intention, c’est-à-dire comme test de dépistage pour la MA et d’autres maladies neurodégénératives. La mesure de NfL dans le sang serait plus facile à réaliser comme test de dépistage, en raison de son caractère moins invasif que la ponction lombaire.

10 Des seuils pour l’utilisation du dosage sanguin pour le diagnostic ont été proposés dans certaines études bien que les aires sous la courbe ROC n’atteignent jamais 0,8. Deux larges études trouvent des valeurs seuils similaires avec la technique Simoa, de l’ordre de 37 pg/mL : la première étude étant basée sur la comparaison des sujets amyloïdes + versus amyloïde – (définis sur la base des dosages d’Aβ_1-42 dans le LCS ou d’imagerie amyloïde PET, N = 805) [27] et la deuxième étant basée sur une cohorte anatomopathologique (N = 312) comparant des sujets Braak 0_II versus des sujets Thal 4-5 et Braak V-VI (Braak étant l’échelle mesurant la pathologie DNF et Thal la pathologie amyloïde par les techniques d’immunohistochimie des régions cérébrales) [28]. Avec la technique Ella, un seuil de 19,3 pg/mL a été décrit pour séparer les MA des contrôles et de 42,7 pg/mL pour différencier les MA des DFT [29]. Avec la technique MSD, un seuil de 26,6 pg/mL a été trouvé pour discriminer les MA des contrôles [30]. Ces seuils ne sont pas comparables puisque les techniques ne sont pas standardisées, mais toutes les études concordent pour trouver des aires sous la courbe de l’ordre de 0,7 insuffisantes pour l’usage diagnostique. Ces seuils sanguins pourraient avoir un intérêt pour une première étape de dépistage. Des cut-off définis en fonction de l’âge devraient permettre d’augmenter la performance du test. La combinaison avec les mesures sanguines d’amyloïdes et tau, en pleine expansion, pourrait être aussi intéressante.

Contexte et état de l’art

11 La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente en France (après la maladie d’Alzheimer) et la première entraînant des troubles moteurs. En France, 150 000 personnes sont atteintes et 25 000 nouveaux cas sont diagnostiqués tous les ans [31]. La MP est due à la perte progressive des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striatale en lien avec la formation de corps de Lewy correspondant à l’agrégation d’alpha-synucléine [31]. D’autres pathologies neurodégénératives présentent des agrégats d’alpha-synucléine, comme la maladie à corps de Lewy (MCL), la démence parkinsonienne, l’atrophie multi-systématisée (AMS) ou encore l’hypotension orthostatique idiopathique (HOI). Toutes ces pathologies font partie de ce que l’on appelle les synucléinopathies. Le diagnostic différentiel entre ces synucléinopathies est complexe et se rajoute à cela des maladies présentant des syndromes parkinsoniens atypiques, telles que la paralysie supranucléaire progressive (PSP) ou encore la dégénérescence corticobasale (DCB), rendant le diagnostic différentiel parfois complexe. Il n’existe pas à l’heure actuelle de biomarqueurs spécifiques de ces maladies qui permettraient d’aider à leur diagnostic.

12 La MP, comme toutes les maladies neurodégénératives, a fait l’objet d’études du dosage des NfL aussi bien dans le LCS que dans le sang (156 résultats dans Pubmed au 1^er juin 2022). De manière intéressante, chez les patients atteints de la MP, il semble que les taux de NfL dans le LCS n’augmentent pas : en effet plusieurs publications ont montré que les niveaux sont similaires à ceux des contrôles sains [4].

Intérêts diagnostique et pronostique

13 Si les niveaux de NfL n’augmentent ni dans le sang ni dans le LCS des patients parkinsoniens, il est intéressant de noter que ces niveaux augmentent dans des formes atypiques de syndromes parkinsoniens telles que la PSP, l’AMS et la DCB aussi bien dans le LCS [32, 33] que dans le sang [27, 34-36]. À noter que si les patients MCL (ou ceux présentant une démence parkinsonienne) ont également des niveaux significativement plus élevés de NfL dans le LCS que les patients sains et MP, ils présentent des taux plus bas que les patients PSP, AMS et DCB [37]. Par ailleurs, les niveaux de NfL dans le LCS sont peu spécifiques et ne permettent pas de différencier les patients MCL des patients MA [38]. Le dosage des NfL dans le LCS ou le sang pourrait ainsi être utile dans le diagnostic différentiel de la MP versus les syndromes parkinsoniens atypiques.

14 A l’heure actuelle, la valeur pronostique du dosage de NfL a été évaluée dans la MP et la PSP, mais il n’y a pas de données sur sa valeur pronostique dans l’AMS et la DCB. Dans le cas de la MP, les valeurs de base du dosage de NfL dans le LCS sont associées au changement moyen par an des scores de l’échelle d’évaluation de la démence (Dementia rating scale) [39, 40]. Le dosage des NfL dans le LCS [32] mais également dans le sang [39] permet ainsi de prédire le risque de conversion en démence parkinsonienne dans les années qui suivent, avec une dégradation cognitive mais aussi motrice [41, 42]. Dans la PSP, des valeurs de base plus élevées de NfL dans le LCS et le sang semblent être associées à une aggravation plus rapide des symptômes moteurs et cognitifs [43]. Par ailleurs, certains patients ayant une HOI évoluent vers des synucléinopathies avec atteinte motrice ou cognitive telles que la MP, la MCL ou encore l’AMS et le niveau de NfL dans le LCS pourrait aider à prédire cette conversion [44].

Positionnement du dosage de NfL par rapport aux autres biomarqueurs et valeur seuil

15 Le NfL dosé de façon isolée semble présenter une performance modeste pour prédire la conversion d’une cognition normale en MCI ou en démence parkinsonienne sur une base individuelle, ce qui suggère que le dosage des NfL devra être incorporé dans un panel multi-marqueurs pour une prédiction plus précise de la conversion clinique. Certaines études proposent d’intégrer par exemple le dosage d’Aβ_1-42 dans le LCS afin d’améliorer la prédiction du modèle [32]. Certains articles ont ainsi essayé de déterminer une valeur seuil à l’aide d’une courbe ROC pour aider au diagnostic différentiel des syndromes parkinsoniens. À noter, l’ensemble des études citées ont réalisé les dosages de NfL avec la technique Simoa. Ainsi, afin de distinguer des patients AMS de patients sains, une valeur seuil de NfL à 21 pg/mL dans le plasma permettrait une bonne discrimination de ces deux groupes avec une sensibilité de 81 % et une spécificité de 93 % (AUC = 0,912) [45]. De même, les niveaux de NfL dans le sérum permettent une bonne discrimination (AUC = 0,91) entre des patients MP et des patients avec des formes atypiques de parkinsonismes (AMS et PSP), une valeur seuil à 14,8 pg/mL donnant une sensibilité de 86 % et une spécificité de 85 % [36]. Ainsi, parmi les patients dont le taux sérique de NfL était supérieur à la valeur seuil, la probabilité d’avoir un syndrome atypique de parkinsonisme est de 76 % (valeur prédictive positive), et les patients dont le taux sérique de NfL était inférieur à la valeur seuil ont une probabilité de 92 % d’avoir une MP (valeur prédictive négative). Dans cette même étude, une valeur seuil à 13,6 ng/L permettait de différencier les patients avec parkinsonismes atypiques de patients contrôles avec une sensibilité de 93 % et une spécificité de 71 % (AUC = 0,88) [36]. Une étude a détaillé plus précisément les différences de valeurs seuils en fonction des syndromes parkinsoniens [46] : par exemple, pour différencier une MP d’une AMS, la meilleure valeur seuil de NfL plasmatique est à 17,2 pg/mL pour une sensibilité de 90,3 % et une spécificité de 96,4 % (AUC = 0,972), et pour différencier un groupe de patients MP d’un groupe de patients PSP/DCB, la valeur seuil optimale est de 16,6 pg/mL avec une sensibilité de 88,7 % et une spécificité de 87,8 % (AUC = 0,936). En regroupant les syndromes parkinsoniens atypiques (AMS, PSP, DCB) versus les MP, la valeur seuil de NfL plasmatique est de 17,2 pg/mL pour une sensibilité de 90,3 % et une spécificité de 91,7 % [46]. Ces résultats suggèrent l’intérêt du dosage des NfL dans ce contexte clinique. Une validation prospective et une utilisation clinique en vie réelle manquent cependant encore pour confirmer cet intérêt.

16 La performance pronostique du dosage des NfL sanguin chez des patients présentant une MP entre les stades MCI et dément est insuffisant (AUC = 0,6 pour un cut-off à 14,6 pg/mL [39].

Contexte et état de l’art

17 Les démences fronto-temporales (DFT) correspondent à un groupe hétérogène de maladies neurodégénératives caractérisées par des troubles du comportement et des déficits au niveau des fonctions exécutives et du langage. Elles représentent la troisième cause de trouble neurocognitif après la maladie d’Alzheimer (MA) et la démence à corps de Lewy (DCL). En pratique, le défi qui se pose concerne le diagnostic différentiel avec divers troubles psychiatriques primaires (TPP), du fait du recoupement de certains symptômes comportementaux avec les DFT. Il n’existe à ce jour pas de biomarqueur validé permettant de distinguer les TPP des DFT. Néanmoins, les NfL, biomarqueurs non spécifiques de mort neuronale, apparaissent comme un outil utile pour répondre à la question de ce diagnostic différentiel.

18 On recense plusieurs études dans la littérature qui se sont intéressées aux concentrations de NfL chez les sujets atteints de DFT, d’abord dans le LCS, puis dans le sang. On recense 19 études rapportant des résultats de NfL dans le LCS [47] et sept dans le sérum. Parmi ces études, trois décrivent des concentrations de NfL pour des patients présentant un diagnostic de certitude de DFT sur l’analyse anatomopathologique post-mortem et 14 d’entre elles décrivent ce marqueur pour une population DFT comprenant également des formes familiales [48].

Intérêts diagnostique et pronostique

19 Les études disponibles décrivent des concentrations de NfL augmentées dans les deux matrices (LCS et sérum) dans les groupes DFT par rapport aux groupes TPP et contrôle [10], avec des valeurs de sensibilité et spécificité supérieures à 80 %. Les concentrations de NfL les plus élevées sont observées dans les DFT associées à une sclérose latérale amyotrophique (SLA, ou maladie de Charcot) [13]. Ainsi, selon des recommandations internationales publiées récemment [49], le dosage des NfL serait utilisable en pratique dans le LCS ou le sang pour le diagnostic différentiel entre DFT et TPP, à condition de disposer de seuils validés.

20 Les différents seuils retrouvés sont équivalents dans les études comparant DFT versus contrôles et dans les études comparant DFT versus TPP [50], ce qui suggère que les patients ayant un TPP ont des concentrations de NfL équivalentes à des sujets sains : cela semble être confirmé par des études comparant TPP et contrôles [51]. En revanche, les concentrations de NfL étant augmentées dans toutes les pathologies neurodégénératives [52], ce biomarqueur ne permet pas de discriminer les pathologies neurodégénératives entre elles.

21 Des études se sont également intéressées aux performances pronostiques des NfL dans un contexte de DFT. Une première étude décrivait une survie à cinq ans estimée à 36 % chez les patients DFT présentant une concentration en NfL élevée dans le LCS (> 3 675 pg/mL, dosé par ELISA) [53]. À l’opposé, les patients présentant des concentrations inférieures à 1 989 pg/mL présentaient une survie à cinq ans estimée à 73 % (dosé par ELISA) [53]. Dans une seconde étude, des concentrations élevées des NfL dans le sérum étaient également associées à une survie plus courte des patients. Par ailleurs, ces concentrations étaient inversement corrélées à l’atrophie corticale des régions cérébrales préfrontales, temporales et pariétales [54]. Chez les sujets asymptomatiques porteurs de mutations génétiques sur les gènes C9ORF72, GRN ou MAPT (sujets pré-symptomatiques), une augmentation des taux sériques des NfL a été décrite lors de la phase de conversion correspondant à l’apparition des symptômes [55]. Enfin, à l’instar de la SLA, le dosage sérique des NfL semble particulièrement pertinent pour le suivi des futures thérapeutiques de la DFT [56, 57].

Positionnement de NfL par rapport aux autres biomarqueurs et valeur seuil

22 En l’absence de marqueur protéique étiologique validé pour les DFT, l’analyse des biomarqueurs de la MA dans le LCS (t-tau, p-tau, peptides amyloïdes) reste recommandée pour l’exclure car elle constitue le principal diagnostic différentiel dégénératif des DFT [49]. En revanche, on ne retrouve pas de différence de concentrations de t-tau et p-tau entre les groupes DFT et contrôles [58]. Enfin, aucune différence de concentration des autres sous-unités de Nf (NfM et NfH) n’est observée entre patients atteints de DFT et TPP [59].

23 Il n’existe pas de valeur seuil consensus validée pour le diagnostic différentiel entre DFT et TPP. Cependant, les différentes études mentionnant des seuils et utilisant le kit ELISA UmanDiagnostics s’étendent de 1 063 pg/mL à 1 877 pg/mL pour le LCS [10] et pour la technique Simoa dans le sang de 19,5 pg/mL à 33 pg/mL [10]. Le dosage n’étant pas standardisé, il faut par conséquent vérifier et valider ce seuil dans chaque laboratoire selon la technique utilisée. Cependant, cette démarche n’est pas simple car il faut disposer d’échantillons dont le diagnostic est probable, ce qui est rare dans ce type de trouble neurocognitif peu fréquent.

Contexte et état de l’art

26 La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative des motoneurones centraux et périphériques, menant à une amyotrophie rapidement évolutive et affectant sévèrement l’espérance de vie. Le diagnostic peut être difficile à poser au vu de l’hétérogénéité des présentations cliniques et du critère d’évolutivité. Il n’est ainsi pas rare que des patients initialement identifiés comme souffrant de SLA voient leur diagnostic reconsidéré en maladie du motoneurone d’évolution lente. Depuis quelques années, le dosage des NfL apparaît comme un biomarqueur prometteur pour le diagnostic et l’évaluation du pronostic de la SLA. Les premières études se sont d’abord intéressées au dosage des NfL dans le LCS [64], dans le sang [30] et plus récemment sur buvard [65]. Trente-six articles illustrant l’intérêt du dosage sanguin des NfL dans le contexte de la SLA sont publiés depuis 2013.

Intérêts diagnostique et pronostique

27 Une augmentation du taux sanguin et/ou LCS de NfL est retrouvée chez les patients SLA [66, 67]. Cette augmentation reflète les dommages axonaux subis par les motoneurones au cours de l’évolution de la maladie. L’augmentation des taux est en moyenne significativement plus importante chez les patients SLA comparativement aux patients atteints d’amyotrophie d’évolution lente [68]. Plus récemment, l’intérêt du dosage sanguin NfL pour prédire l’évolution de la maladie s’impose du fait de corrélation du taux de ce biomarqueur avec la sévérité des signes cliniques [69] et/ou l’évolution de la maladie [70]. Le suivi des taux sanguins de NfL pourrait aussi permettre de détecter les formes pré-symptomatiques de SLA chez les sujets à risque [71]. Enfin, bien qu’il n’existe pas encore de traitement curatif pour la SLA, le taux sanguin de NfL a été suggéré comme marqueur de suivi de potentielles thérapeutiques futures [71, 72].

Positionnement du dosage de NfL par rapport aux autres biomarqueurs et valeur seuil

28 Les performances diagnostiques des NfL sanguins pour la SLA sont supérieures à celles des autres biomarqueurs de dégénérescence axonale, comme la S100B et la progranuline [73]. Le même constat a été fait avec les biomarqueurs de neuro-inflammation [74]. L’association du dosage sanguin des NfL et de la protéine C-réactive [75] ou de marqueurs de ferroptose [76] a par ailleurs été proposée pour l’évaluation pronostique de la SLA. Dans ce contexte, les dosages des protéines TDP-43 et t-tau dans le LCS ont également été décrits [69].

29 Les deux approches disponibles pour le dosage des NfL (Simoa et Ella) montrent des performances diagnostiques équivalentes (figure 2), après quantification des NfL dans le sang au sein d’une cohorte de 430 patients (348 SLA et 82 non-SLA, données personnelles non publiées). Aucun consensus n’existe actuellement quant à une valeur seuil pour le diagnostic ou le pronostic de la SLA. Sur la même cohorte décrite au point précédent, l’analyse de Kaplan-Meier réalisée sur 323 patients SLA a mis en évidence des taux de survie très différents en fonction de valeurs seuils de NfL sanguin, définies pour chaque technologie utilisée pour quantifier le biomarqueur : 69,1 pg/mL (Simoa), 107,0 pg/mL (Ella) (figure 2).

Figure 2.

Comparaison des AUC obtenues sur une population de patients SLA et non-SLA au CHU de Montpellier (non publié). Les AUC sont pour Simoa de 0,881 (0,847 à 0,910) et pour Ella de 0,888 (0,855 à 0,916). Les seuils respectifs de 37 pg/mL (Simoa) et de 57 pg/mL (Ella) permettent d’atteindre des sensibilités et des spécificités > 80 %.

30 En termes de pronostic, avec la même série de patients, au-dessus d’un seuil sanguin de 81 pg/mL (Simoa) et de 132 pg/mL (Ella), la survie des patients est inférieure à 12 mois.