1Les données convergent aujourd’hui montrant l’existence de facteurs génétiques dans la transmission d’un risque accru de présenter un trouble schizophrénique ou un trouble bipolaire. Cependant, ces facteurs génétiques n’ont à ce jour pas été identifiés. Les principaux écueils sont l’hétérogénéité des syndromes classiques, le mode de transmission complexe et l’implication de plusieurs gènes de pénétrance variable, interagissant entre eux et avec des facteurs environnementaux, eux non plus non identifiés. Les travaux des dernières années ont montré l’incapacité des méthodes classiques à apporter une réponse et de nouvelles stratégies doivent être appliquées, visant à affiner la définition des sujets par des caractéristiques « phénotypiques » et à intégrer la prise en compte des facteurs d’environnements qui pourraient être à l’origine de nombreuses non-réplications des études.

Prédisposition familiale et génétique

2Les troubles schizophréniques, les troubles bipolaires ou les troubles anxieux sont plus fréquents chez les apparentés de premier degré d’un patient. Le risque accru est illustré par le calcul du risque relatif par rapport à la population générale. Les études de vrais jumeaux (jumeaux monozygotes) montrent par exemple, que le risque est 50 fois plus grand de déclencher une schizophrénie pour le vrai jumeau d’un sujet atteint que dans la population générale (prévalence d’environ 1 %) [1] ; ce chiffre est sensiblement le même pour les troubles bipolaires. Les études d’adoption pour leur part permettent de séparer le risque lié aux parents biologiques (génétique) de celui des parents adoptifs (familial non génétique et environnemental). Dans la schizophrénie, il a été montré que les enfants adoptés conservaient le risque de survenue de schizophrénie dû à leurs parents biologiques. Cependant, la diminution rapide du risque relatif quand le lien de parenté diminue montre que cette transmission est complexe, non mendélienne et implique l’interaction de plusieurs gènes à effet mineur. Par ailleurs, le support génétique seul ne suffit pas à expliquer le déclenchement de la maladie puisque la concordance entre jumeaux monozygotes est de seulement 50 % (et non 100 %) illustrant le poids respectif, des facteurs environnementaux et des facteurs génétiques [1].

Études génétiques « classiques »

3L’identification de facteurs génétiques passe classiquement par l’analyse de polymorphismes génétiques soit au sein de familles, soit au sein de groupes de sujets. Certains de ces polymorphismes ont des conséquences fonctionnelles (par exemple mutation modifiant la séquence de la protéine), mais la plupart servent simplement de marqueurs du génome, sans conséquence fonctionnelle apparente.

4Le principe des études de liaison repose sur la comparaison de la transmission de variants génétiques et de la transmission de la maladie au sein d’une ou plusieurs familles. En l’absence de mode de transmission réellement connu, les études en viennent à tester plusieurs modèles et à prendre en compte non seulement le trouble étudié au sens strict mais les troubles « du spectre » plus ou moins élargi (incluant par exemple pour la schizophrénie les troubles schizophréniformes, la personnalité schizotypique, les autres psychoses, voire les troubles affectifs). Les études de liaison ont identifié des « zones d’intérêt » sur le génome, mais ces zones sont nombreuses (18 et 14 chromosomes contiendraient des localisations génétiques pour, respectivement, la schizophrénie et les troubles bipolaires) et les faibles significativités (LOD scores faiblement positifs) [2]. Très peu de ces résultats ont été reproduits dans des études indépendantes et les récentes méta-analyses ne permettent pas non plus de conclure, neuf régions pour la schizophrénie et cinq pour les troubles bipolaires, et certaines de ces zones sont communes aux deux troubles (au niveau des chromosomes 22q, 13q), remettant au goût du jour la classique notion de continuum entre les deux troubles. Les études de liaison ont évolué vers l’utilisation de caractéristiques bien définies dites « endophénotypiques » ou phénotypes intermédiaires (par exemple électrophysiologiques ou neurocognitives [3-6]) et vers l’utilisation de méthodes non paramétriques (sans hypothèse sur le mode de transmission) : étude de paires de germains atteints ou études d’associations intrafamiliales [2].

5Les études d’associations comparent la fréquence d’un polymorphisme de gènes candidats dans deux groupes de sujets. Une fréquence d’un variant génétique plus élevée dans le groupe de patients suggère que ce polymorphisme confère un risque pour la maladie, à la condition que les deux groupes soient strictement comparables pour les autres caractéristiques susceptibles d’influencer la répartition des variants génétiques, en particulier l’origine ethnique. Pour contourner ce biais, les études de déséquilibre de transmission ou du risque relatif au sein des « triades » (patients + ses parents) ont été proposées, mais elles perdent en puissance statistique et nécessitent plus de génotypages [2].

6Les anomalies caryotypiques [7] permettent de localiser des anomalies génétiques associées à des maladies psychiatriques. Si la voie a été ouverte dans le domaine de l’autisme avec l’individualisation des formes associées à l’X fragile, la microdélétion sur le chromosome 22 (22q11), dont la forme complète est le syndrome velocardiofacial [2], est associée à une schizophrénie dans 30 % des cas ou à un trouble bipolaire (20 %). Cette anomalie pourrait rendre compte de 1 à 8%(selon les études) des cas de schizophrénie, mais elle est largement sous-estimée car le syndrome dysmorphique peut être relativement discret et l’examen caryotypique spécifique est rarement demandé. Soulignons que, malgré cette assez forte association, cette région n’a pas toujours été repérée par les études de criblage du génome. Elle contient le gène de la proline déshydrogénase (ProDH) et de la catéchol-O-méthyl transférase (COMT), respectivement associé à un retard mental et à des performances cognitives altérées.

7Il serait faux néanmoins de tomber dans un pessimisme global. Si les techniques classiques, prises isolément, n’ont pas permis de démontrer des résultats concluants, dans la plupart des cas, la combinaison de différentes approches permet aujourd’hui de voir émerger des gènes candidats sérieux, en particulier dans la schizophrénie : gènes de la neuréguline (NR1), de la dysbindine, DISC1 (initialement identifié dans une famille porteuse d’une anomalie chromosomique associée à la schizophrénie), G72 [2]. Ces premières « convergences » ont permis d’aller plus loin dans l’exploration des modifications neurobiologiques associées et permettent d’espérer identifier des « processus physiopathologiques » candidats à l’origine des troubles psychiatriques. Concernant la schizophrénie et l’autisme, les données convergent vers un dysfonctionnement de la synapse [8]. Une source d’interrogation réside dans la convergence croissante entre les études réalisées dans le trouble bipolaire et dans la schizophrénie, y compris pour ces gènes candidats « phares » [9]. Si la qualité de la détermination phénotypique peut toujours être discutée, l’accumulation de telles études positives et, surtout, la convergence également retrouvée entre trouble bipolaire et schizophrénie dans les études post mortem rendent peu probables une simple confusion diagnostique [8]. Reste à comprendre la nature d’un « terrain commun » et l’origine des différences d’expression phénotypique et évolutives.

De quoi hérite-t-on ? Modèle de vulnérabilité

8Le modèle de vulnérabilité postule que les facteurs génétiques seraient responsables d’une transmission d’un terrain de « vulnérabilité », présentant un risque accru de déclencher la maladie. La transmission de ce risque se traduit par la présence d’anomalies appelées marqueurs de vulnérabilité. Ce terrain vulnérable évolue, ou non, vers la pathologie en fonction de certains facteurs (génétiques et/ou environnementaux). Ces marqueurs ont été étudiés en population générale (identifiant des facteurs de risque pour déclencher ultérieurement une schizophrénie ou un trouble bipolaire), chez des apparentés au premier degré et des sujets à haut risque génétique (enfants de patients). Parmi les marqueurs de vulnérabilité, par exemple, il a été démontré que la schizophrénie s’accompagnait de troubles neurologiques, cognitifs ou électrophysiologiques (notamment motricité fine, langage, capacités attentionnelles, diminution de la modulation du réflexe de sursaut, etc.) et que la plupart de ces anomalies étaient présentes chez une partie des apparentés des patients, même chez ceux apparemment indemnes de pathologie psychotique [3-6]. Ce modèle, principalement développé pour la schizophrénie, s’adapte tout à fait à la plupart des troubles psychiatriques (troubles anxieux, addictions, etc.).

9Le modèle de vulnérabilité ne préjuge pas de l’origine environnementale ou génétique (ou d’une interaction des deux) des anomalies. En parallèle à ce modèle et à la recherche de nouveaux outils pour « disséquer » les phénotypes complexes que représentent les maladies psychiatriques, la notion d’« endophénotype » s’est développée [4]. Cette fois, le postulat stipule clairement que les anomalies endophénotypiques (non apparentes cliniquement) ou les phénotypes intermédiaires sont l’expression simplifiée des variants génétiques simples (c’est-à-dire idéalement liées à un polymorphisme dans un seul gène). Les maladies psychiatriques représenteraient un assemblage de ces différents phénotypes simplifiés. Cette vision est évidemment schématique et, en réalité, les marqueurs endophénotypiques, qui recouvrent de facto les « marqueurs de vulnérabilité », sont souvent déjà des phénotypes complexes sujets à des influences de l’environnement. En outre, les différents phénotypes sont susceptibles d’interagir entre eux : si un individu a une forte impulsivité et dans le même temps est dépressif, il aura plus de risque suicidaire que la simple addition des deux risques.

10La démarche faisant appel aux endophénotypes, même si elle apparaît dans certains cas simpliste, a permis d’apporter des résultats faisant sens. Parmi les études « précurseur », l’utilisation d’endophénotypes électrophysiologiques (défaut de modulation de l’onde P50 lors de potentiels évoqués auditifs) a permis, par exemple, la mise en évidence d’une liaison avec un gène codant pour une sous-unité du récepteur nicotinique [5]. Le choix de ce gène candidat est cohérent avec les données pharmacologiques montrant que la réponse P50 est modulée par la nicotine. Selon le même principe, il a été montré qu’un polymorphisme fonctionnel du gène de la COMT (qui mène à une variation dans l’activité de l’enzyme de dégradation des monomamines) était associé aux performances en mémoire de travail des patients schizophrènes et de leur apparentés ainsi qu’à l’activité en imagerie fonctionnelle [4, 5]. Si cette étude permet clairement de corréler les performances au variant génétique, elle le fait à la fois chez les patients, les apparentés et les sujets sains et ne permet pas de rendre compte de la différence du niveau de performance entre patients et témoins. En d’autres termes, on étudie la régulation génétique d’une fonction cognitive précise, par ailleurs altérée dans la maladie, et non les anomalies génétiques à l’origine de la maladie.

Gène ou environnement : la fin d’un débat

11Après plusieurs décennies de discussion entre les tenants d’un tout génétique et ceux d’un tout environnement, les résultats de plusieurs études récentes ont permis d’apporter la « preuve de concept » de notion de l’interaction gène-environnement dans l’étiologie des troubles psychiatriques [1, 10]. La brèche a été ouverte par le modèle de vulnérabilité, qui apporte un regard nouveau sur le poids de la composante génétique des troubles psychiques et souligne l’importance des modulateurs épigénétiques. Loin d’être inéluctable, l’apparition du trouble dépendrait de l’interaction du support génétique avec différents facteurs surajoutés environnementaux. L’influence des facteurs de l’environnement dans l’expression des troubles était clairement tangible dans les études de jumeaux (montrant la relativement faible concordance des phénotypes de deux individus ayant un terrain génétique similaire à, théoriquement, 100 %). Les études d’adoption avaient permis de faire la part entre le patrimoine « hérité » (parents biologiques) et l’environnement (milieu d’adoption). Ainsi, parmi les paires de jumeaux discordants pour la schizophrénie, les anomalies de développement sont plus marquées chez le sujet atteint [1], montrant que, malgré un environnement en partie partagé, le sujet ayant développé une schizophrénie avait eu le plus de perturbations au cours de son développement fœtal (par exemple liées à des anomalies du placenta). Ou encore, les sujets prédisposés biologiquement à la schizophrénie se montrent beaucoup plus sensibles à l’influence de familles d’adoption « dysfonctionnelles » (par exemple ayant un trouble de la communication) [1]. Des résultats similaires ont été montrés pour les troubles anxieux, dépressifs ou addictifs (alcoolisme) [1].

12La nouveauté des études récentes est de démontrer un tel lien entre un gène et un facteur d’environnement identifiés [10]. Ces études ont respectivement démontré :

• la modulation par le gène de la mono-amine oxydase A (MAO-A) de l’influence de la maltraitance précoce sur les troubles des conduites et la violence ultérieure ;
• la modulation par les variants du transporteur de la sérotonine (5HTT) de la sensibilité aux événements de vie stressants précoce ou récente aboutissant ou non à des symptômes ou à un authentique épisode dépressif ;
• la modulation par les variants du gène de la COMT des effets psychotomimétiques de la consommation de cannabis.

13L’étude sur le 5HTT est particulièrement illustrative : en l’absence d’événement stressant, la fréquence des troubles dépressifs entre les porteurs de l’allèle S (à risque) est identique à celle des sujets ne portant pas cet allèle à risque. À l’inverse, la présence de plusieurs événements stressants entraîne un risque modéré de dépression chez les sujets ayant les deux allèles « protecteurs » (L) alors que ceux porteurs de l’allèle S ont un risque majeur, en particulier les homozygotes.

14À la lecture de telles études, on peut penser que la prise en compte du facteur environnemental peut permettre de réconcilier certaines études négatives de la littérature et certaines différences entre populations d’origine différente pourraient aussi dépendre de contextes environnementaux différents. Poussant le bouchon un peu plus loin, certains auteurs proposent que les facteurs génétiques ne viendraient que moduler la « sensibilité à l’environnement » pour révéler ou non une pathologie [1].

Perspectives

15La méthodologie des grands nombres couplée à une « pêche à la ligne » sur le plan génétique, très performante dans d’autres domaines, a montré son impuissance non seulement à identifier les gènes mais aussi à générer des modèles de réflexion dans le domaine des troubles psychiatriques qui cumulent le double écueil d’être à la fois des pathologies complexes et d’avoir des limites syndromiques mal définies [2]. Comme pour les autres pathologies complexes, l’identification dans certaines formes familiales rares d’un gène précis pourrait permettre d’avancer notablement (à l’instar de ce qui a été fait dans le diabète ou dans la maladie d’Alzheimer). Une meilleure identification des anomalies caryotypiques associées aux pathologies pourrait en cela être particulièrement informative et nécessite que les psychiatres aient recours au conseil génétique, notamment dans le cas de formes associées à de subtiles dysmorphies. Les enquêtes familiales étudiant cette composante développementale, telle que celle en cours dans notre laboratoire, sont aussi de nature à apporter des renseignements sur les processus associés au développement pouvant être en cause dans la schizophrénie, et en particulier les facteurs d’environnement.

16Le fait que le risque génétique suive un modèle polygénique (plusieurs gènes nécessaires pour avoir le phénotype) et que ces gènes soient vraisemblablement fréquents dans la population générale (fréquence du trouble), voire même soient partagés avec d’autres troubles, explique les difficultés des études génétiques. Les orientations actuelles vont vers un démembrement des phénotypes par l’utilisation de marqueurs validés sur le plan clinique et vers le ciblage de gènes candidats choisis dans le cadre d’une hypothèse physiopathologique définie ou de régions candidates, identifiées soit par les quelques réplications positives d’études de liaison, soit par l’identification d’anomalies chromosomiques associées à un tableau schizophrénique [2].

17Ces démarches ne sont en rien contradictoires avec le nouveau champ de recherche ouvert avec les premières études « gène x environnement », qui nécessitent en réalité d’avoir des hypothèses physiopathologiques entre un polymorphisme génétique et un facteur d’environnement identifié. En cela, les nouvelles études génétiques devront faire le lien avec les études épidémiologiques qui ont permis d’identifier certains facteurs de risque environnementaux. Elles devront également prendre en compte les données issues des travaux dans le domaine des neurosciences, par exemple sur les modèles animaux, qui offrent l’opportunité de contrôler les facteurs d’environnement dans un contexte génétique également contrôlé. Les espoirs générés par ces études doivent être tempérés par la difficulté de mise en œuvre des études, couplant les écueils des études génétiques à ceux des études épidémiologiques, pour des coûts… faramineux !

Emilie Benoist. Matière blanche, 2006. Graphite et aquarelle 50 x 65. le dessin cumule des données différentes et crée alors un document purement esthétique. Le brouillage effectué par une multiplication de points, d’aiguilles et de couleurs interfère avec la zone saturée de graphite à l’avant de l’hémisphère. Elle pointe la pensée située dans cette partie du cerveau.