Introduction

1La schizophrénie est un syndrome neuro-développemental, plurifactoriel, associé à de multiples facteurs de vulnérabilité génétiques interagissant avec des facteurs environnementaux pré- et post-nataux. Renouant avec un domaine d’exploration vieux d’un siècle, ces dernières années ont vu une littérature très abondante souligner l’importance que joue le système immunitaire dans la physiopathologie de la schizophrénie ouvrant l’espoir d’une meilleure compréhension de la maladie, de l’identification de biomarqueurs diagnostiques et pronostiques périphériques et d’innovations thérapeutiques à visée immuno-modulatrices [1].

2 Les objectifs de la présente revue de la littérature sont de synthétiser

• (i) les interactions complexes et bidirectionnelles entre gènes de l’immunité et environnement aboutissant à l’activation d’une cascade immuno-inflammatoire dans la physiopathologie de la schizophrénie ;
• (ii) les conséquences de cette inflammation avec en particulier, l’augmentation de la perméabilité des barrières digestives, la dysbiose intestinale et l’apparition d’auto-anticorps centraux et périphériques ;
• (iii) les nouvelles approches thérapeutiques ouvertes par ce nouveau champ de recherche.

Interactions gène-environnement

3Avec une héritabilité proche de 60 %, il est maintenant admis que le risque de développer une schizophrénie résulte d’interactions complexes entre prédispositions génétiques et déclencheurs environnementaux. Plusieurs études d’association pangénomiques (GWAS) ont rapporté une association très forte entre des marqueurs de la région du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) sur le chromosome 6 et le risque de développer une schizophrénie [2, 3] alors que le plus grand consortium sur la génétique de la schizophrénie a récemment montré que la région du CMH était la plus fortement associée à la schizophrénie (best p-value : MHC-region : p = 3.86e-32 ; 36 989 cas & 113 075 témoins) [4]. Cette association prend tout son sens lorsque l’on sait que le CMH qui comprend le système majeur d’histocompatibilité (HLA) est un élément clé de l’immunité, étant impliqué à la fois dans la présentation antigénique mais aussi dans la régulation de l’inflammation [5]. Les autres loci, identifiés et associés à une augmentation du risque de schizophrénie, correspondent à des gènes de l’immunité adaptative exprimés dans le cerveau et les cellules immunes [6]. Parmi les événements environnementaux le plus souvent mis en évidence, la survenue d’infections durant la grossesse chez la mère est désormais clairement associée avec un risque plus élevé de développer une schizophrénie chez l’enfant à naître. En effet, une infection par Influenza, Herpes simplex de type 2, Cytomégalovirus et Toxoplasma gondii ainsi qu’une augmentation des taux plasmatiques de CRP chez la mère durant la grossesse sont associés avec une augmentation du risque de développer une schizophrénie à l’âge adulte [7-9]. De plus, le fait d’être exposé à des virus neurotropiques de manière précoce dans l’enfance expose au risque de présenter des expériences psychotiques à l’adolescence [10]. Par ailleurs, les adultes ayant survécu à une infection virale du système nerveux dans l’enfance présentent un risque deux fois plus élevé de schizophrénie que la population générale [11]. De fait, ces anomalies précoces du système immunitaire semblent être la base des perturbations neuro-développementales qui seront observées chez les patients schizophrènes [12]. Plus que des facteurs de risque séparés, les études actuelles plaident pour une interaction complexe entre gènes et environnement dans l’apparition de la schizophrénie avec la survenue de différents facteurs environnementaux au cours de la vie. En effet, des polymorphismes des gènes de l’immunité innée associés à la schizophrénie tels que l’IL1B, l’IL6, le TNF alpha ou encore l’interféron gamma ont la capacité d’induire une plus grande production de cytokines pro-inflammatoires en réponse à des facteurs de stress environnementaux [13].

La cascade immuno-inflammatoire

4Les patients atteints de schizophrénie présentent des perturbations majeures du système immunitaire au niveau central et périphérique. Les études post-mortem de cerveaux de patients schizophrènes retrouvent, par exemple, une élévation des marqueurs inflammatoires ainsi que l’activation des cellules microgliales, qui constituent l’essentiel des cellules immunitaires du système nerveux central [14]. Ces résultats sont confirmés par des études de neuro-imageries fonctionnelles in vivo en tomographie par émission de positons qui mettent en évidence une augmentation des marqueurs d’activation microgliale, non seulement chez les patients entrant dans la maladie mais également en phase aigüe de rechutes [15, 16]. En périphérie, de très nombreuses études et méta-analyses ont montré que la schizophrénie était associée à des taux plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires élevés à tous les stades de la maladie. Les patients à haut risque de schizophrénie ont des concentrations d’IL6 plus élevées que chez les contrôles [8]. Lors de la transition vers la schizophrénie, les patients à haut risque présentent des taux élevés de cytokines pro-inflammatoires associés à un déclin du volume du cortex préfrontal [17]. Les patients naïfs de traitement et présentant un premier épisode psychotique ainsi que chez les patients présentant des rechutes, il est retrouvé une augmentation des cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL6, l’IL1B, le TNF alpha mais aussi une diminution de la cytokine anti-inflammatoire IL10 [18, 19]. Les patients schizophrènes présentent une réponse au stress perturbée avec une augmentation paradoxale des taux d’IL6 [20]. Les cytokines reviennent à des taux normaux après la rémission des symptômes soulignant le rôle possible de cet état inflammatoire dans la genèse des symptômes psychotiques [18]. Les signatures cytokiniques pourraient donc constituer des bio-marqueurs diagnostiques, pronostiques, et thérapeutiques, puisque nous venons de mettre en évidence qu’une combinaison de cytokines permettait de prédire la réponse aux antipsychotiques.

5Les données concernant l’implication de l’immunité adaptative dans la schizophrénie sont moins nombreuses mais pointent des perturbations de cette immunité à médiation cellulaire [21]. Une méta-analyse retrouve une augmentation du ratio CD4/CD8 ainsi qu’une augmentation du CD56, un marqueur des lymphocytes activés [22]. Cependant la polarisation des phénotypes lymphocytaires retrouvés chez les patients schizophrènes reste encore incertaine [23].

6L’ensemble de ces données suggère que les marqueurs de l’inflammation pourraient s’avérer utiles comme biomarqueurs de sous-groupes inflammatoires de schizophrénie. En effet, une augmentation des taux de CRP a été corrélée avec la sévérité des symptômes positifs [24] alors que des taux élevés d’IL1B [25] et de CRP [26] ont été associés à des capacités cognitives dégradées. Sur le plan physiopathologique, l’activation microgliale induit la production d’espèces réactives oxygénées (ROS) [27]. Cette dérégulation de la balance des réactions d’oxydo-réduction entraîne un déficit des inter-neurones GABA positifs à la parvalbumine mais également une hypo fonction des récepteurs NMDA, essentiels au bon développement du système nerveux central [27]. Ces modifications auront un impact notable sur l’évolution de la maladie. En effet, durant les premiers épisodes psychotiques, des taux élevés l’IL6 ont été associés à une diminution du volume hippocampique [28], alors que, nous venons de montrer qu’au cours de l’évolution de la maladie, les taux élevés d’IL-6 sont associés à un déclin cognitif marqué [26]. En conclusion, la cascade immuno-inflammatoire observée par de multiples études dans la schizophrénie est très probablement à la base des anomalies neuro-développementales et neuro-dégénératives observées dans un sous-groupe de patients souffrant de schizophrénie.

Microbiote, auto-anticorps, rétrovirus endogène et schizophrénie

7Ces anomalies immuno-inflammatoires ont des conséquences centrales et périphériques entraînant une augmentation de la perméabilité des barrières, en particulier digestives qui vont alors entrainer une dysbiose intestinale, déclencher des phénomènes auto-immuns, ou encore activer des rétrovirus humains endogènes, possiblement marqueurs de sous-groupes spécifiques de patients.

Implications thérapeutiques

12La mise en évidence de l’implication du système immunitaire dans la physiopathologie de la schizophrénie a vu naître des études cliniques sur l’utilisation de traitements ciblant spécifiquement l’inflammation. Deux récentes méta-analyses, étudiant l’adjonction de célécoxib 400 mg/j ou d’aspirine 1 g/j aux traitements antipsychotiques, mettent en évidence une efficacité de l’aspirine dans la diminution des symptômes chez les patients résistants [54]. L’adjonction aux psychotropes d’autres agents aux propriétés anti-inflammatoires, tels que la minocycline ou la N-acétylcystéine, a également prouvé son efficacité [55], avec des résultats contradictoires pour la minocycline [56]. D’autres traitements, plus spécifiques, sont actuellement en développement. En particulier, la rémission clinique étant corrélée avec une normalisation de l’état inflammatoire, l’utilisation d’anticorps monoclonaux ciblant spécifiquement les cytokines impliquées a été proposée [57]. Par ailleurs, un anticorps ciblant spécifiquement la protéine d’enveloppe du HERV-W est actuellement en phase 2 dans le traitement de la sclérose en plaque et pourrait s’avérer prometteur dans la prise en charge de ce sous-groupe de patients schizophrènes porteurs de marqueurs biologiques montrant la réactivation de HERV-W [58]. Isoler des sous-groupes de patients schizophrènes porteurs de marqueurs inflammatoires semble essentiel afin d’utiliser des traitements ciblés sur la physiopathologie sous-jacente comme le montre l’efficacité de la corticothérapie, de la plasmaphérèse ou encore du rituximab, dans les cas de psychoses dus à la présence d’anticorps anti-NMDA [59].

Conclusion

13La découverte de l’implication du système immunitaire dans les maladies psychiatriques, en particulier dans la schizophrénie, est d’une importance capitale pour plusieurs raisons. Premièrement, elle permet de mieux appréhender et étudier les mécanismes physiopathologiques en jeu afin de mieux comprendre la maladie. Deuxièmement, elle permet d’isoler des sous-groupes spécifiques de patients schizophrènes porteurs d’anomalies immuno-inflammatoires, ouvrant ainsi la voie à une psychiatrie personnalisée. Enfin, elle permet d’espérer dans un futur proche pouvoir utiliser des traitements immuno-modulateurs, soit re-positionnés, soit en développement, pour mieux stabiliser, voire guérir les patients atteints de schizophrénie.

Remerciements

14Ce travail a été partiellement financé par l’AP-HP (Assistance publique des Hôpitaux de Paris), la fondation FondaMental (RTRS Santé mentale), par le programme investissement d’avenir sous la référence ANR-11-IDEX-0004-02 et ANR-10-COHO-10-01, et par l’Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale).

Liens d’intérêts

15Les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.