Des interactions pharmacodynamiques avec d'autres médicaments impliqués dans la prévention du risque de thrombose

12 La prise concomitante de médicaments inhibant l'agrégation plaquettaire (antiagrégants plaquettaires (AAP), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS), inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine (IRNS), avec les AOD augmente le taux de complications hémorragiques.

13 Dans une population de 23 492 utilisateurs d'AOD au Royaume Uni [7], une étude cas-témoins de 393 sujets présentant un saignement majeur et 1 494 témoins montre que l'usage concomitant d'un médicament ayant une interaction pharmacodynamique est associé à une augmentation du risque de saignement majeur (21,6 % vs. 13,5 %). L'odds ratio ajusté (aOR) AOD-IAM selon les autres facteurs en jeu était de 1,92 (1,40-2,66). Pour les AAP et les IRS l'aOR était respectivement de 2,01 (1,29-3,11) et 1,68 (1,10-2,59) [1].

14 Le bénéfice antithrombotique de l'association AOD-AAP par rapport au risque hémorragique chez les patients coronariens a fait l'objet de nombreuses études sans pouvoir être affirmé, ni complétement écarté en fonction de risques particuliers (phase initiale après pose de stent, évolutivité de la coronaropathie, diabète) [8].

15 Le risque hémorragique des AOD est réduit par des médicaments qui agissent sur des facteurs favorisant les complications hémorragiques, comme les IPP ou les antihypertenseurs (amlodipine, nifédipine) ou bêta-bloquants (bisoprolol). Mais cette tendance protectrice peut être modifiée pour certains produits par l'augmentation de leur biodisponibilité due à des interactions pharmacocinétiques : c'est le cas par exemple pour le telmisartan [9, 10].

Des interactions pharmacocinétiques modifiant le taux sanguin des AOD

16 Les AOD sont concernés au niveau de leur biodisponibilité par les isoenzymes 3A4 (CYP3A4), 2J9 (CYP2J9) du cytochrome P450 essentiellement impliqué dans leur métabolisation cellulaire en particulier hépatique, et par la glycoprotéine P (P-gp), protéine transporteur de membrane cellulaire, essentiellement impliquée dans leur élimination rénale. Les substances médicamenteuses ou alimentaires inhibant l'activité de ces systèmes favorisent une augmentation de leur disponibilité, avec augmentation du risque hémorragique, en particulier lorsque l'inhibition est forte à la fois sur les deux systèmes. Sont concernés des antifungiques imidazolés (kétoconazole, itraconazole…), des antirétroviraux (ritonavir, lopinavir, saquinavir...), des antibiotiques (clarithromycine, télithromycine...), des antiarythmiques (vérapamil, diltiazem, amiodarone...), des immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine) et le jus de pamplemousse. D'autres substances induisent ces systèmes et leur interaction diminue l'activité antithrombotique des AOD. Dans ce groupe, on peut citer la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis [10].

17 Les études observationnelles en population montrent que malgré les restrictions d'utilisation conseillées dans les recommandations aux prescripteurs, certains médicaments sont fréquemment associés aux AOD, du fait de la fréquence des polypathologies chez les patients les utilisant. Dans une étude de cohorte de 91 330 patients porteurs de FANV et traités par AOD à Taïwan [11], l'amiodarone était prescrite conjointement chez 21,1 % des patients avec une majoration du risque de saignements majeurs : 38,09/1 000 patients-années pour l'utilisation d'AOD seul vs. 52,04 en cas d'association à l'amiodarone (différence de 13,94/1 000 patients-année ; 9,76-18,13). Le risque de saignements majeurs était abaissé par la prise d'atorvastatine, digoxine et érythromycine ou clarithromycine et n'était pas significativement modifié par la prise de vérapamil, diltiazem, ciclosporine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ou posaconazole, et dronedarone.

18 L'importance des interactions pharmacocinétiques peut varier selon les AOD, en particulier en fonction de leur élimination rénale. L'augmentation du risque hémorragique par la co-prescription de vérapamil ou de diltiazem est constatée avec le dabigatran et non significative avec le rivaroxaban et l'apixaban dont l'élimination rénale est moins importante [12].

Le cancer est associé à un risque d'ETEV augmenté, à évaluer en particulier après une première thrombose ou en péri-opératoire

20 Les thromboses associées au cancer sont la seconde cause de décès chez ces patients après la progression tumorale. Les patients recevant une chimiothérapie ont un risque de 8 à 12 % de présenter un ETEV et certaines localisations tumorales sont particulièrement concernées (poumon, estomac, ovaire et cerveau). Certaines thérapeutiques accroissent également le risque thrombotique : chimiothérapie, traitements antiangiogéniques, hormonothérapie et EPO [14].

Des situations différentes de prévention et de traitements des thromboses liées au cancer

21 En prévention secondaire après une thrombose associée au cancer, différentes études ont comparé les AOD et les autres anticoagulants, en particulier sur le risque de récurrences des ETEV. Une méta-analyse de ces essais [15] montre un risque plus bas de récidive d'ETEV pour les participants traités par AOD comparés à ceux traités par HBPM ou AVK (RR 0,63 ; 0,51-0,79 ; p < 0,0001). En comparaison avec les HBPM, les AOD ne présentaient pas de différence significative de risque d'hémorragies majeures (RR 1,31 ; 0,78-2,18 ; p = 0,31) mais un risque augmenté pour les hémorragies non majeures (RR 1,60 ; 1,13-2,26 ; p = 0,008). En phase aiguë des thromboses liées au cancer, l'utilisation des AOD peut être envisagée après cinq jours d'HBPM, et même d'emblée à posologie renforcée pour le rivaroxaban [16].

22 En prévention primaire, deux études ont été récemment réalisées comparant rivaroxaban (CASSINI) et apixaban (AVERT) contre placebo chez des patients cancéreux à haut risque d'ETEV (grade &ge; 2 de Khorana correspondant à un risque de plus de 10 %). L'essai CASSINI comparant six mois de prévention antithrombotique par rivaroxaban 10 mg/j à un placebo chez 841 patients montre une réduction des ETEV (HR 0,40 ; 0,20-0,80), sans augmentation significative des hémorragies majeures (HR 1,96 ; 0,59-6,49) [17]. L'essai AVERT comparant l'apixaban (2,5 mg deux fois par jour) au placebo pendant six mois chez 573 patients cancéreux débutant une chimiothérapie montrait une réduction significative des ETEV sous apixaban (4,2 % vs. 10,2 % ; HR 0,41 ; 0,26-0,65 ; p < 0,001), mais un risque augmenté de saignements majeurs (3,5 % vs. 1,8 % ; HR 2,0 ; 1,01-3,95 ; p = 0,046) [18].

La maladie cancéreuse, ses conséquences et ses traitements peuvent modifier considérablement le métabolisme des AOD et leur effet thérapeutique

23 L'absorption digestive des médicaments peut être perturbée par la réduction de l'alimentation et les troubles digestifs. La sarcopénie, l'hypoalbuminémie ou les œdèmes peuvent modifier considérablement le volume de distribution des médicaments. L'élimination biliaire ou rénale des traitements anticancéreux peut être en compétition avec celle des AOD. Leur utilisation n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (clearance < 15 mL/mn) et doivent être prescrits avec prudence à faible dose (5 mg/j pour l'apixaban et 15 mg/j pour le rivaroxaban) si la clairance est comprise entre 15 et 30 mL/mn. Un débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/mn est une contre-indication à l'utilisation du dabigatran [19].

24 Les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec des traitements antinéoplasiques ou des traitements de supports peuvent être sources de sur- ou sous- dosages du traitement antithrombotique. Tous les AOD ont un métabolisme dépendant du CYP3A4 et d'un transport membranaire la P-glycoprotéine (P-gp) ce qui crée un risque d'interactions lors d'une administration concomitante de certains traitements anticancéreux. Les concentrations d'AOD peuvent être rapidement augmentées lors d'une co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou P-gp (tamoxifène, abiratérone, ciclosporine, tacrolimus, lapatinib...) ou réduites par leurs inducteurs (paclitaxel, enzalutamide, dexaméthasone...) avec des conséquences thrombotiques ou hémorragiques potentielles. La prescription des AOD doit donc débuter par une évaluation de ces différents aspects propres à la situation de chaque patient. L'utilisation d'HBPM est la seule solution dans certaines situations à fort risque d'interactions médicamenteuses [20].