Antibiotiques chez l’animal

1 Depuis les années 1950, grâce à une autorisation initiale de la Food and Drug Administration, les antibiotiques sont utilisés comme facteurs de croissance dans les élevages. Aujourd’hui, 70 % de la totalité des antibiotiques consommés dans le monde le sont par les animaux, essentiellement de rente [1]. Rappelons que la délivrance d’une dose modérée mais permanente d’antibiotiques dans la nourriture, permet une prise de masse pondérale évaluée à environ 2 %, en lien avec la modification du microbiote de l’animal et une assimilation accrue de l’apport calorique de sa nourriture. Les animaux éliminent ces antibiotiques dans les sols, via leurs excréments, participant à leur présence dans tous les milieux naturels. Ils hébergent également des bactéries multi résistantes (BMR), sélectionnées dans leur tube digestif par ces antibiotiques, et alors contaminent les humains via leur consommation. Actuellement, les données de l’E-CDC (European Center for Disease Control) qui surveille la présence de bactéries multi-résistantes de type entérobactéries C3G R dans les échantillons de viande européenne, prouvent qu’environ 50 % de ces échantillons sont contaminés, avec des chiffres très variables en fonction des pays [2]. Le lien entre consommation d’antibiotiques chez l’animal et antibiorésistance chez l’homme est désormais bien documenté à l’échelle européenne dans le rapport JIACRA [3], qui apporte une vision « One health » en croisant les données des différents réseaux de surveillance européen (EFSA, EMA, ECDC) [3].Les poissons ne sont pas en reste, même si les études sont moins nombreuses, que les échantillons proviennent de fermes d’élevage ou non (études sur les marchés chinois [4], fermes coréennes [5], lacs tanzaniens [6]).

2 Si l’Europe a pris des mesures pour interdire cette utilisation des antibiotiques comme facteur de croissance depuis 2006 [7], et si en France, le plan Eco-Antibio [8] a permis une réduction de 25 % à 37 % de l’utilisation des antibiotiques, leur consommation reste malgré tout très élevée en raison des modes d’élevage concentrationnaires des animaux, responsables d’un potentiel de propagation des infections extrêmement rapide, nécessitant alors le traitement préventif de tout l’élevage si quelques bêtes sont malades (méta-phylaxie). En dehors de l’Europe, la plupart des pays n’ont pas renoncé à l’utilisation des antibiotiques comme complément alimentaire (USA, Chine, Amérique du Sud, Afrique…) et prévoient même d’augmenter leur consommation dans l’élevage [9,10]. Les importations, favorisées par les accords commerciaux internationaux, sont alors sources de produits à risque [11].

Fabrication des antibiotiques

3 Depuis les années 1990, la plupart des grands groupes pharmaceutiques ont délocalisé leurs productions dans les pays émergents, essentiellement l’Inde et la Chine, en raison de conditions économiques très favorables : main-d’œuvre bon marché et absence de contraintes environnementales, qui commençaient à apparaître dans les pays développés. C’est Joachim Larsson en 2007, qui a été lanceur d’alerte, en dosant dans les rivières indiennes, effluents de ces usines de production, des quantités de ciprofloxacine atteignant 31 milligrammes par litre [12]. Depuis, saluons le travail de l’ONG Changing Market [13] qui a réalisé de nombreux rapports attestant des dégâts environnementaux et sanitaires majeurs de cette production. La pollution des lacs et des rivières, dans ces pays où les réseaux d’assainissement des eaux domestiques sont rudimentaires, conduit à la mise en contact de bactéries entériques en grande quantité et de molécules antibiotiques, ce qui provoque la sélection de bactéries multirésistantes. De nombreux travaux confirment actuellement des concentrations importantes de quinolones, sulfamides, antifongiques, dans les cours d’eau de la région d’Hyderabad, zone du centre de l’Inde spécialisée dans l’industrie pharmaceutique. Dans ces lacs et rivières on trouve également de grandes quantités de BMR et de gènes de résistance, de type BLSE ou Carbapénémases (NDM1, KPC) [14,15]. Ces bactéries sont ensuite absorbées par la population locale qui paie un très lourd tribut à la résistance. La mortalité infantile, par diarrhée secondaire à des bactéries inaccessibles au traitement antibiotique, touche au moins 70 000 bébés par an [16] ; 90 % des habitants de ces régions sont porteurs de BMR dans leur flore digestive, et 40 % des bactériémies sont dues à des bactéries BLSE. Le commerce international, les mouvements de population (tourisme, tourisme médical, l’Inde se positionnant actuellement comme le recours médical d’un grand nombre de pays en voie de développement), l’augmentation massive des transports aériens, aboutissent alors à la diffusion planétaire de la résistance. À cette diffusion d’origine anthropique (figure 1), il faut ajouter le brassage lié aux échanges naturels liés aux migrations animales, aux courants océaniques, aux flux hydrologiques continentaux, qui aboutissent à la constitution d’un réservoir de gènes d’antibiorésistance encore peu exploré dans une approche « One Health », et qui gagne les écosystèmes les plus isolés de la planète comme les milieux polaires [17-19].

4 Nous, pays occidentaux qui avons délocalisé notre production de médicaments pour des raisons de rentabilité, sommes alors confrontés aux conséquences de ces choix, qui posent des problèmes éthiques et sanitaires, ainsi qu’une question stratégique de sécurité d’approvisionnement et d’autonomie industrielle, nécessitant une réflexion et une réaction urgentes. La Chine, avec le plan Blue Sky lancé en 2018 pour améliorer la qualité de l’air et la transition écologique, semble avoir pris des décisions positives dans le domaine de la pollution environnementale sans que des éléments précis soient connus concernant la pollution des effluents. En revanche, l’Inde projette un nouveau développement de l’industrie pharmaceutique « Pharma City » qui annonce des facilitations environnementales, mais elles devront être auditées.

5 Les leviers sont alors entre les mains des pays acheteurs, pour exiger ces contrôles mais aussi soutenir financièrement ces pays, et leur permettre d’évoluer vers des pratiques plus vertueuses en maintenant pour eux la possibilité de réaliser une production non délétère pour leur population et environnement.

Figure 1.

Échanges naturels contribuant au développement de l’antibiorésistance. Andersson et al. Nat Rev Microbiol 2014 : https://www.nature.com/articles/nrmicro3270

Le problème de l’opacité de la chaine de fabrication des antibiotiques

6 Si vous demandez au directeur médical du laboratoire qui vient vous présenter une nouvelle molécule, où celle-ci est fabriquée précisément, il est peu probable qu’il vous réponde. Un groupe de travail de médecins et pharmaciens français, s’est intéressé à ce sujet, et a interrogé 10 des plus grands laboratoires, dont des laboratoires de génériques. Six n’ont pas souhaité répondre, et 4 ont invoqué le secret industriel [20]. Tous ont été étonnés de cette question, disant qu’elle leur était posée pour la première fois. Pourtant, rendre actuelle et banale cette question est crucial dans une ère où la disponibilité des médicaments n’est plus aussi évidente (868 signalements de tensions ou de ruptures d’approvisionnement en 2018, soit 20 fois plus qu’en 2008). Réglementairement, il y a aussi un devoir déclaratif : dans un objectif de continuité d’approvisionnement, l’ANSM exige des laboratoires une mise à jour semestrielle de l’ensemble de leurs sous-traitants, allant de la synthèse de principes actifs (ou Active Pharmaceutical Ingredients – IPA) au façonnage. Les professionnels de santé peuvent donc légitimement réclamer cette transparence aux laboratoires.

7 Actuellement, seule l’European Medical Agency (EMA), au moment de la demande d’AMM d’un nouvel antibiotique, dispose de cette information qui n’est pas renseignée pour les antibiotiques produits sur le marché avant 2006. La figure 2, issue d’un rapport de l’ONG Changing Market [21], illustre l’opacité des chaînes de distribution des antibiotiques, en partie dues à la complexité de la chaîne de production d’un médicament dont les multiples étapes, de la synthèse des principes actifs au conditionnement final, passe souvent par plusieurs usines à travers le monde.

L’absence de critères environnementaux imposés par les acheteurs

8 Après plusieurs scandales incriminant notamment les manufactures et usines chinoises, l’EMA a imposé aux sous-traitants de travailler selon des « Bonnes pratiques de fabrication » ou GMP (Good Manufacturing Practices), qui garantissent la qualité des produits exportés vers les marchés européens et américains. Cependant, aucun critère environnemental concernant le risque de résistance n’est demandé à l’industrie. Si des normes sont imposées pour le rejet de certains métaux ou toxiques, aucun dosage d’antibiotique dans les effluents, aucune recherche de résistance bactérienne n’est exigée. Ce critère, qui nous semble aujourd’hui primordial, n’est pas pris en compte dans les objectifs des autorités de régulation qui veillent à la qualité et à l’efficacité des médicaments. Ceci constitue un manque juridique et réglementaire majeur, et explique que les sous-traitants ne mettent pas en œuvre des techniques pourtant connues d’amélioration de l’impact environnemental de la production, comme le traitement interne des eaux usées selon le procédé Zero Liquid Discharge (ZLD) [22], théoriquement installé dans les usines de production, mais sans vérification ni sanction en Inde [23].

Figure 2.

Opacité des chaînes de distribution des antibiotiques. https://changingmarkets.org/portfolio/bad-medicine/

9 Les déversements illégaux de rejets industriels sont également habituels [24].

10 Bien que la plupart des études montrent (expérimentalement ou théoriquement) un lien causal entre les rejets dans les effluents et la diffusion de l’antibiorésistance [25], l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) n’a toujours pas légiféré. En effet, l’EMA n’a pas intégré le risque d’antibiorésistance lors de la mise à jour des recommandations sur l’Environnemental Risk Assessment (ERA – Draft du 15 novembre 2018), élément obligatoire dans les dossiers de demande d’AMM. Pourtant, des valeurs seuils ont été publiées et pourraient être exploitées comme référentiels dans ce domaine, notamment la PNEC-MIC (Predict No Effect Concentration), la concentration d’antibiotiques rapportée à la CMI, et qui ne produirait pas d’effet sur l’apparition de gènes de résistance [26,27].

11 Les centrales d’achat, qui achètent les antibiotiques pour nos hôpitaux, choisissent les fournisseurs en fonction de critères de qualité, d’indication et de prix. À ce jour, les autres critères, dont les critères « écologiques » de fabrication n’interviennent pas dans la discussion. L’introduction systématique d’un pourcentage fixé de ces critères pourrait influencer les marchés. En ville également, une information claire sur une « note » écologique, de type « éco-score » pourrait faire pencher la balance vers tel ou tel générique.

La souveraineté française ou européenne

12 La syndémie COVID-19 a été l’occasion de constater le manque d’autonomie de notre pays à protéger et soigner les Français : absence de matériel de protection, difficultés à réaliser et organiser des tests diagnostiques performants, capacité industrielle de production de médicaments très faible rendant impossible la production rapide de vaccins et contraignant le système de soins, tributaire des pénuries d’ATB dues à la situation de confinement en Chine. Notre pays ne s’est plus donné les moyens de répondre aux enjeux de souveraineté nationale en matière de santé publique. Cette prise de conscience est peut-être une chance, celle de reconsidérer la nécessité absolue de maîtriser l’ensemble de la chaîne du soin, depuis les molécules, les dispositifs médicaux, les outils diagnostiques, jusqu’aux données numériques, aux moyens logistiques biologiques et virologiques.

13 Même si cette réflexion est nécessaire et doit absolument aboutir à transformer notre dépendance totale en besoins partiels, cette évolution prendra du temps et en attendant, il est impératif que notre pays, dans un travail collaboratif avec l’Europe, voire les acteurs internationaux, obtienne des producteurs d’antibiotiques un changement majeur dans leur mode opératoire, qu’il convient par ailleurs de soumettre à un processus de contrôle (audit externe).

14 Aujourd’hui, de nombreux scientifiques, industriels, politiques, reconnaissent cette pollution comme un risque inutile et inacceptable. Cependant, toute tentative d’évaluation ou de réduction se heurte rapidement à une réalité complexe qui nécessite de comprendre les incitations et contre-incitations dans une approche systémique, décrite récemment par Nijsingh et Larsson [28] (figure 3).

15 Au forum de Davos en 2017, de nombreux industriels se sont engagés à créer une feuille de route commune pour lutter contre l’antibiorésistance en incluant recherche et développement, accès aux thérapies, bon usage et critères environnementaux. Si l’on peut saluer cette initiative (AMR Industry Alliance), les intentions environnementales sont aujourd’hui peu convaincantes. En 2020, certains ont quitté ce groupe devant le coût qui s’y rapporte. Le premier rapport de progression indique bien que 76 % des sites de production des membres de l’AMR Alliance respectent le cadre commun de fabrication des antibiotiques ; en revanche, les seuils d’émission responsables de l’antibiorésistance sont toujours à l’évaluation et ne constituent donc pas un argument d’engagement.

16 Il faut alors augmenter la pression politique, tant nationale qu’internationale, informer via les médias, rassembler les scientifiques, informer les usagers, en faisant prendre conscience des risques liés à cette résistance, dans un contexte de diminution de possibilités de créer de nouveaux antibiotiques.

17 Plusieurs propositions européennes viennent de voir le jour fin 2021 dont on espère avant tout, qu’au-delà du soutien à l’industrie et à la production de nouveaux antibiotiques, elles insisteront sur les principes de sobriété dans l’utilisation des antibiotiques, de promotion de l’utilisation des antibiotiques à spectre étroit, de mise en place de mesures environnementales strictes [29-32]. Un document très récent de l’industrie pharmaceutique semble afficher des préoccupations environnementales plus transparentes et responsables [33].

18 En France, l’introduction de critères environnementaux dans le choix des antibiotiques dans la feuille de route de l’antibiorésistance est en cours de discussion.

Figure 3.

Incitations et conte-incitations à la réduction de la pollution due aux antibiotiques. Larson. Environ Health 2019 ; 18 (1) : 95. doi: 10.1186/s12940-019-0531-1)