Les lymphocytes T régulateurs sont au coeur de la « tolérance périphérique ».

Les lymphocytes T régulateurs sont au coeur de la « tolérance périphérique ».

1 Le système immunitaire est particulièrement efficace pour détecter et éliminer les agents pathogènes. Cependant, il convient de ne pas lui « lâcher la bride », ce qui pourrait entraîner des dommages relevant des maladies auto-immunes. Tout est donc affaire de contrôle et de régulation pour éviter tout emballement, et les trois lauréats du prix Nobel de médecine 2025 se sont distingués dans la compréhension des mécanismes en jeu dans ce que l’on nomme la « tolérance périphérique ».

2 Shimon Sakaguchi, de l’université d’Osaka, au Japon, a dans les années 1990 identifié une nouvelle classe de cellules immunitaires, les lymphocytes T régulateurs, qui consistent en des lymphocytes T CD4⁺ portant à leur surface une molécule nommée CD25. Les lymphocytes T CD4⁺ « standard » sont en première ligne contre les agents pathogènes, en ce qu’ils mettent en branle tout le système immunitaire pour lutter contre les intrus. Or, trop actifs, ils sont impliqués dans diverses maladies auto-immunes. C’est là qu’interviennent les lymphocytes T régulateurs qui inhibent l’activité de plusieurs autres catégories de lymphocytes T. Par quels mécanismes ?

3 Les travaux des deux autres lauréats, Mary Brunkow, de l’Institut des systèmes biologiques, à Seattle, aux États-Unis, et Fred Ramsdell, de l’entreprise Sonoma Biotherapeutics, à San Francisco, apportent des éléments de réponse. En 2001, ils ont montré que chez la souris, une mutation du gène FoxP3, situé dans le chromosome X, se traduisait par un fort risque de maladie auto-immune. De plus, la même anomalie chez les humains, dans le gène équivalent, expliquait l’ipex (pour immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome, ou « syndrome lié à l’X de dérégulation immune, polyendocrinopathie et entéropathie »), une maladie auto-immune touchant la thyroïde, le pancréas… et entraînant une inflammation chronique des intestins.

4 En 2003, Shimon Sakaguchi montra que le gène FoxP3 est indispensable au développement des lymphocytes T régulateurs qu’il avait identifiés. La protéine codée est un facteur de transcription qui favorise la production de molécules qui freinent le système immunitaire, notamment les cytokines inhibitrices interleukine-10 et interleukine-5.

5 Le fonctionnement des lymphocytes T régulateurs est encore mal compris, mais outre la libération des molécules précédentes, ils sont capables d’entraîner la mort de certains lymphocytes, ou plus simplement d’entrer en compétition avec eux dans des étapes clés du déclenchement de la réponse immunitaire, par exemple lorsqu’il s’agit de se fixer aux cellules présentatrices d’antigènes, les premières à avoir été en contact avec les intrus et dont elles présentent des fragments (les antigènes) aux autres acteurs de l’immunité.

6 Ensemble, les trois lauréats ont ainsi ouvert la voie à l’exploration d’un nouveau champ, la « tolérance périphérique », par opposition à la « tolérance centrale », qui a lieu dans le thymus, où sont sélectionnés les lymphocytes T. Leurs travaux laissent entrevoir de nouvelles pistes de traitements contre les maladies auto-immunes, mais aussi contre certains cancers. Ils pourraient également faciliter les transplantations d’organes.

Mary Brunkow, Fred Ramsdell et Shimon Sakaguchi, lauréats du prix Nobel de biologie et médecine 2025

Mary Brunkow, Fred Ramsdell et Shimon Sakaguchi, lauréats du prix Nobel de biologie et médecine 2025