Traitement préventif en continu

3 Quatre grands essais multicentriques randomisés, en double insu contre placebo ont analysé la prise continue de Truvada^® par voie orale une fois par jour sur une période de un à deux ans comme prophylaxie pré-exposition :

4 L’essai iPrEx[3], financé par les Instituts nationaux de la santé et la Fondation Bill Gates, a comparé 2 499 hommes (ou femmes transgenres), âgés de 18 à 67 ans, de quatre continents, non infectés par le VIH, ayant des relations sexuelles avec des hommes et considérés comme présentant un haut risque d’acquisition du VIH.

5 Cette étude démontrait pour la première fois que la PrEP entraînait, par rapport au placebo, une réduction du risque de 44 % (IC 95 % : 15-63), mais les auteurs ont constaté une faible observance : seules 51 % des personnes concernées présentaient réellement le médicament dans leur sang. Les participants étaient pourtant très bien encadrés par les équipes de recherche prodiguant explications et conseils de prévention.

6 L’essai Partners PrEP[4] a étudié 4 758 couples hétérosexuels sérodiscordants VIH-1. Les partenaires séronégatifs VIH-1 de chaque couple ont été randomisés et suivis mensuellement pendant trois ans. L’essai montrait une réduction du risque de 75 % (54-86) dans le groupe Truvada^®. Calculée par rapport aux seuls participants observants l’efficacité était de 90 %.

7 L’essai TDF2[5] a comparé 1 219 personnes, hommes et femmes hétérosexuels avec des pratiques à haut risque. Il montrait une réduction du risque de 62 % (21,5-83,4).

8 L’essai FEM-PrEP[6] chez 2 120 femmes hétérosexuelles ne montrait pas de différence statistiquement significative entre le médicament et le placebo mais l’étude rapportait de faibles taux d’observance et a été arrêtée prématurément.

9 Aucun événement indésirable inattendu n’a été rapporté dans ces essais.

Traitement à la demande

10 Un essai franco-canadien ANRS IPERGAY[7] a analysé la prise de Truvada^® « à la demande » au moment de l’exposition aux risques sexuels chez des hommes ayants des relations sexuelles avec des hommes (HSH) séronégatifs ayant déclaré des comportements à risque dans les six mois précédents. La prise de Truvada^® dans ce cas est de deux comprimés minimum 2 h et maximum 24 h avant le rapport sexuel sans protection, un comprimé le lendemain à la même heure, puis un deuxième 24 h après (méthode non validée par l’AMM en France). Quatre-cents participants non infectés par le VIH ont été randomisés et suivis pendant une médiane de 9,3 mois : le Truvada^® diminuait de 86 % le risque de contamination par le VIH (40-98).

Les personnes éligibles à la PrEP

11 Avec prise en charge à 100 % les personnes éligibles sont les adultes et adolescents à haut risque de contamination du VIH, notamment :

La PrEP nécessite un bilan initial et un suivi médical régulier [8]

13 La PrEP doit être prescrite par un médecin attaché à un Centre de Référence Sida. Le renouvellement de l’ordonnance peut être réalisé par tout médecin, en ville ou à l’hôpital.

14 Le Truvada^® peut entraîner des nausées, diarrhées, douleurs abdominales, maux de tête et un risque peu fréquent d’insuffisance rénale ou de fragilité osseuse.

15 La prescription de Truvada^® peut être envisagée pendant la grossesse ; aucune malformation ni effet toxique n’a été mise en évidence.

La Prep complète la panoplie des traitements à visée préventive du VIH qui comporte :

16 Le traitement post-exposition : traitement d’urgence donné à une personne séronégative dans les heures qui suivent une prise de risque élevée.

17 Le traitement comme prévention : traitement d’une personne séropositive avec une charge virale indétectable dans le but de ne pas transmettre le VIH par voie sexuelle ou materno-fœtale.

Quel risque de résistance ?

19 En virologie la résistance se définit par l’émergence d’une nouvelle population virale mutante et résistante à un traitement initialement efficace. Les virus mutés vont se multiplier rapidement pour devenir prédominants. Dans le cas de la PrEP une résistance au Truvada^® peut se développer lorsqu’une mutation apparaît dans un des gènes du virus VIH (mutation K65R en particulier). La recherche de cette mutation repose sur la technique du séquençage des gènes cibles du virus (reverse-transcriptases et protéases).

Des mutations généralement transitoires ?

20 Les principaux essais multicentriques randomisés ont analysé l’efficacité de la prise continue de Truvada^® sur une période d’un à trois ans chez des sujets séronégatifs ayant des pratiques à haut risque. Ces essais ont permis également de surveiller la survenue éventuelle de mutations génétiques du virus VIH à l’initiation de la PrEP et lors de séroconversions de sujets auparavant séronégatifs au VIH :

21 L’essai iPrEx [3]incluait 2 499 hommes non infectés par le VIH ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH). Cent personnes ont été infectées par le VIH au cours de l’étude, en raison des faibles taux globaux d’observance : seules 51 % présentaient réellement le médicament dans leur sang. Toutefois aucune résistance, caractérisée par la présence de mutations dans les gènes du virus VIH, n’a été détectée. Le seul cas de résistance avérée au Truvada s’est produit chez un sujet atteint d’une infection aiguë par le VIH non identifiée au début de l’essai et qui était inscrit dans le bras de traitement actif.

22 L’essai Partners PrEP[4] a suivi pendant trois ans les partenaires séronégatifs au sein de 4 758 couples hétérosexuels sérodiscordants VIH-1. Neuf personnes ont été infectées par le VIH dont quatre qui ont développé une résistance. Toutes les mutations sélectionnées par la PrEP n’étaient plus détectables six mois après l’arrêt de la PrEP et restaient indétectables à 12 et 24 mois en l’absence de traitement antirétroviral.

23 L’essai TDF2[5] a comparé 1 219 personnes chez des hommes et des femmes hétérosexuels. Des mutations se sont développées chez 1 participant du groupe Truvada^® qui avait eu une infection aiguë par le VIH non détectée lors de l’inscription.

24 L’essai FEM-PrEP[6] chez 2 120 femmes hétérosexuelles a révélé cinq cas de mutations : un dans le groupe placebo et quatre dans le groupe Truvada^®.

25 L’essai ANRS IPERGAY[7] a inclus 400 participants non infectés par le VIH suivis pendant une médiane de 9,3 mois avec une prise de Truvada^® « à la demande » au moment de l’exposition aux risques sexuels chez des hommes ayants des relations sexuelles avec des hommes (HSH) séronégatifs. Aucune des 16 personnes qui ont développé une infection par le VIH après l’inscription n’avait de mutation résistante au Truvada^®.

Pas de différence significative dans les comportements sexuels lors des essais chez les prépeurs

27 L’étude PROUD [10], essai randomisé contrôlé contre placebo, a mis en perspective la réduction importante chez les prépeurs du ressenti du risque d’infection par le VIH sous PrEP avec l’éventualité d’une désinhibition des comportements sexuels chez les utilisateurs, ce qu’ils ont appelé la « compensation du risque ».

28 Cet essai a inclus 544 participants séronégatifs HSH, d’âge médian 35 ans, ayant eu des relations sexuelles anales sans préservatif au cours des 90 derniers jours. Les participants ont été randomisés 1/1 (prépeurs/non-prépeurs) avec un suivi trimestriel. Ils devaient remplir lors de l’inscription un questionnaire détaillé sur le nombre de partenaires, leurs pratiques sexuelles au cours des 90 derniers jours puis des journaux quotidiens sur leur comportement sexuel pendant un an.

29 Aucune différence significative entre les groupes n’a été trouvée, ni pour les IST ni pour les déclarations de changements de comportement sexuel. La proportion de participants diagnostiqués avec une gonorrhée rectale ou une chlamydia (qui est un indicateur de relations sexuelles anales sans préservatif) était, au bout d’un an, sensiblement la même dans les deux groupes. Six contaminations par l’hépatite C sont survenues, trois dans chaque groupe.

30 Une méta-analyse [11]a inclus 19 491 participants, dont 11 901 ont reçu une PrEP active, avec un suivi allant de 24 semaines à cinq ans. Les populations comprenaient des consommateurs de drogues injectables, des couples sérodiscordants, des HSH, des femmes transgenres, des femmes et des hommes hétérosexuels. Les essais ont eu lieu dans des milieux à revenu faible, moyen et élevé. Un sous-ensemble d’utilisateurs de PrEP a déclaré une diminution de 41 % de l’utilisation du préservatif. Cependant les études n’ont trouvé aucune différence significative des comportements sexuels entre les différents groupes prépeurs et non-prépeurs.

31 L’étude Partners PrEP [4] a examiné 7 856 couples avec un statut sérologique discordant VIH-1. Au moment de l’inscription, 27 % des partenaires séronégatifs ont déclaré avoir eu des relations sexuelles sans préservatif avec leur partenaire séropositif au cours du mois précédent. Ce pourcentage a diminué au cours de la période de suivi (à 13 % et 9 % à 12 et 24 mois, respectivement) et était similaire dans tous les groupes d’étude. Les proportions de participants ayant déclaré des partenaires extérieurs et ayant contracté des infections sexuellement transmissibles au cours de la période de suivi ne différaient pas significativement d’un groupe d’étude à l’autre.

Mais on assiste à une augmentation importante des IST en France depuis plusieurs années

32 À l’échelle mondiale l’OMS estime que le nombre d’IST reste endémique et stable en 2016 par rapport à 2012. L’enquête de Santé Publique France [12] montre par contre que le nombre d’infections à chlamydia et à gonocoque en 2016 en France a été multiplié par trois par rapport à 2012. Cette augmentation qui touche particulièrement les jeunes de 15 à 25 ans serait due d’après les auteurs à plusieurs facteurs : l’utilisation moins systématique du préservatif, la sous-estimation des cas diagnostiqués en 2012, l’intensification du dépistage et l’amélioration de la sensibilité des tests utilisés, l’augmentation de l’incidence de ces IST elle-même.

Qu’en est-il dans la vraie vie ?

33 Ces analyses des comportements sexuels auto-déclarés par les prépeurs dans les études citées ont des niveaux de preuves limités. Elles concernaient des participants qui avaient bénéficié de conseils comportementaux intensifs et d’un suivi médical régulier, ce qui suggère que leurs comportements pourraient être différents de ceux qui prennent la PrEP en dehors d’un cadre de recherche.

34 Pour éviter ce biais une étude prospective [13] a eu pour objectif d’analyser les données dans la vraie vie au sein des communautés américaines sous PrEP hors du cadre des essais. Les auteurs ont examiné de manière aléatoire le nombre auto-déclaré de partenaires sexuels et d’épisodes de relations sexuelles sans préservatif chez 557 personnes dans ces communautés et l’incidence de la transmission des IST. Ces taux d’IST et de comportements sexuels à risque élevés au départ, en particulier dans les populations afro-américaines et socialement défavorisées, restaient globalement stables dans le temps avec une très faible incidence d’acquisition du VIH (0,43 infections pour 100 personnes-années). Le nombre moyen de partenaires chez 365 participants (soit 65,5 %) est resté stable pendant le suivi.