Des rhumes à la Covid-19 : conséquences neurologiques potentielles d’une infection par les coronavirus
- Par Pierre J. Talbot
- et Marc Desforges
Pages 283 à 302
Citer cet article
- TALBOT, Pierre J.
- et DESFORGES, Marc,
- Talbot, Pierre J..
- et al.
- Talbot, P.-J.
- et Desforges, M.
https://doi.org/10.1684/vir.2022.0960
Citer cet article
- Talbot, P.-J.
- et Desforges, M.
- Talbot, Pierre J..
- et al.
- TALBOT, Pierre J.
- et DESFORGES, Marc,
https://doi.org/10.1684/vir.2022.0960
Introduction
1 Le système nerveux représente un fantastique système où s’entrecroisent interactions cellulaires et moléculaires complexes afin de maintenir l’homéostasie du corps. Pour réussir cette tâche essentielle, ce système possède deux composantes complémentaires. D’abord, le système nerveux périphérique (SNP) capte les stimuli et reçoit les informations provenant de l’environnement et les transmet vers l’autre composante, le système nerveux central (SNC). Celui-ci traite et intègre les informations reçues du SNP avant de les lui renvoyer pour engendrer les réactions adéquates permettant de bien contrôler le processus homéostatique. Comme tous les systèmes de l’organisme, le système nerveux peut se dérégler de différentes façons et l’une des causes potentielles de ce dérèglement est liée aux infections virales. En effet, plusieurs virus peuvent envahir le SNC ou altérer le SNP et y engendrer divers types de dommages [1-4]. Grâce à divers types de protections, le SNC a longtemps été présenté comme un havre où les agents pathogènes, dont plusieurs types de virus, avaient peu accès. Toutefois, bien qu’elles représentent des événements plutôt rares, ces infections du SNC peuvent occasionnellement survenir [1, 5] et les virus peuvent utiliser différentes voies pour y avoir accès (neuro-invasion), afin d’infecter les cellules gliales et les neurones (neutropisme). Bien que l’incidence clinique des divers désordres neurologiques comme des encéphalites, méningites et encéphalopathies diverses ou même l’exacerbation de diverses neuropathologies à développement lent (neurovirulence) soit très difficile à évaluer avec précision, des répercussions parfois très graves peuvent survenir [1, 3, 6, 7].
2 La méningite, une infection/inflammation des méninges et de la moelle épinière, engendre : fièvre, raideur du cou, photo- et/ou phonophobie, alors que l’encéphalite est liée à une infection/inflammation de l’encéphale et peut être difficile à diagnostiquer parce que potentiellement associée à des symptômes plutôt légers. Les symptômes peuvent également être liés à des fonctions cérébrales déréglées, engendrant un statut mental altéré associé ou non à des comportements anormaux, des problèmes d’élocution, des mouvements désordonnés ou encore à une hémiparésie, une paralysie flasque ou une paresthésie. Des problèmes de nature épileptique peuvent même parfois survenir lors d’une méningite ou d’une encéphalite [8]. Pour compliquer un peu plus le portrait général, il est parfois très difficile de distinguer entre une encéphalite virale en tant que telle et une encéphalopathie causée par une infection virale systémique à l’extérieur du SNC. Une bonne connaissance de l’histoire médicale d’un patient est donc primordiale dans tout le processus menant à l’identification spécifique d’un virus en tant qu’agent étiologique d’un désordre neurologique [8-11].
Des virus et des désordres neurologiques
3 Plusieurs virus peuvent induire divers types de problèmes neurologiques aigus à court terme ou être liés à des désordres neurologiques à long terme. De façon générale, plus d’une centaine de microorganismes infectieux, la plupart étant des virus, ont un potentiel neurovirulent. Parmi les causes virales potentielles associées aux encéphalites, encephalopathies, méningites et autres désordres neurologiques, incluant certains processus neurodégénératifs à long terme, certains virus respiratoires représentent possiblement une classe d’agents « sous-estimés » [1, 12, 13].
4 Depuis maintenant presque deux ans, une famille particulière de virus respiratoires se démarque à ce niveau. Les coronavirus pouvant infecter l’humain, dont les premiers membres ont été isolés et identifiés au milieu des années 1960, sont aujourd’hui au nombre de sept. Les coronavirus humains HCoV-229E et HCoV-NL63 (genre alphacoronavirus) et les HCoV-C43 et HCoV-HKU1 (genre betacoronavirus) sont quatre virus endémiques répandus mondialement. Deux autres membres, identifiés en 2002, le coronavirus associé au syndrome respiratoire aigu sévère (severe acure respiratory syndrome, SARS-CoV) et en 2012 le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (Middle-East Respiratory Syndrome, MERS-CoV), ayant causé des « pandémies restreintes » sont beaucoup plus pathogènes que les quatre virus endémiques et sont beaucoup moins répandus que ceux-ci. En effet, l’épidémie de SARS-CoV, ayant causée 8437 cas dont 813 morts, a été stoppée en juillet 2003 et seulement quelques cas principalement associés à des accidents de laboratoire ont été rapportés depuis 2004 (https://www.who.int/publications/m/item/who-sarsinternational-reference-and-verification-laboratorynetwork-policy-and-procedures-in-the-inter-epidemicperiod). L’épidémie de MERS-CoV, surtout restreinte à la péninsule arabique (dont plus de 80 % des cas en Arabie Saoudite), a causé 2589 cas confirmés répartis dans 27 pays en dix ans (http://www.emro.who.int/health-topics/merscov/mers-outbreaks.html). En ce début de troisième décennie du XXIe siècle, la pandémie de la maladie à CoV 2019 (coronavirus disease 2019, Covid-19), principalement respiratoire causée par le SARS-CoV-2, souligne de façon encore plus aiguë l’importance des coronavirus pouvant infecter l’humain. Ceux-ci sont de plus en plus reconnus comme des agents potentiellement neuro-invasifs et neurotropes mais surtout comme des agents pouvant, par divers mécanismes allant de l’infection directe des cellules neurales jusqu’à l’induction d’une réponse immunitaire désordonnée ou l’induction de dommages vasculaires, induire divers désordres à court ou à long terme au SNC et au SNP chez l’être humain [1, 14-23].
Les coronavirus, pathogènes respiratoires reconnus et agents étiologiques potentiels de désordres neurologiques
5 Depuis quelques décennies déjà, certains symptômes d’ordre neurologique ont été associés à des infections par les coronavirus, mais, depuis deux ans maintenant, la pandémie de Covid-19 a mis en lumière de façon encore plus évidente qu’une pléthore de ces symptômes dits neurologiques peuvent survenir à la suite d’une infection par les coronavirus [1, 14-16, 18-27]. La gamme de ces manifestations neurologiques décrites en lien avec la pandémie de Covid-19, mais pouvant aussi survenir à la suite de l’infection par d’autres coronavirus, dont le MERS-CoV et le SARSCoV, est plutôt vaste, allant du simple mal de tête en passant par la nausée, l’anosmie, l’agueusie, la myalgie et la fatigue, la confusion/désorientation, la somnolence, les vomissements, les désordres de type épileptique et diverses neuropathies. Certains de ces symptômes peuvent être associés à des problèmes vasculaires ou à des encéphalopathies systémiques, ou encore à un processus de neuro-invasion du SNC engendrant des encéphalites/méningites [28-34]. Bien que le système nerveux soit incontestablement affecté par les coronavirus, il demeure difficile de bien comprendre les divers mécanismes sous-jacents et les circonstances dans lesquelles ces mécanismes surviennent. Tenter de brosser un portrait global des conséquences neurologiques de l’infection par ces pathogènes surtout reconnus pour affecter le système respiratoire, demeure un défi de taille.
Problèmes systémiques affectant le système nerveux
6 Un des mécanismes possibles par lesquels les coronavirus, notamment le SARS-CoV-2, peuvent causer des symptômes neurologiques chez certains individus, est de provoquer une encéphalopathie toxique infectieuse, un syndrome lié à une infection en dehors du SNC et induisant un dérèglement habituellement réversible des fonctions cérébrales [35, 36].
7 Ce type de neuropathologie survient généralement suivant une réponse immunitaire mal contrôlée associée à une tempête de cytokines contre le virus pouvant mener au développement d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë et donc à une hypoxie et une hypoxémie importante. Le tout pourra même éventuellement conduire à un syndrome de défaillance multiviscérale ou encore à un dysfonctionnement rénal [36-38]. Des problèmes de coagulation anormale, pouvant créer de l’hypoxie ou des problèmes rénaux, pourraient notamment être rattachés à certains accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques et à des thromboses cérébrales. De façon générale, les encéphalopathies peuvent bien sûr être dévastatrices pour le SNC même sans neuro-invasion et surviennent chez certaines populations vulnérables telles que les personnes âgées ou les patients atteints de maladies chroniques graves [39-43]. Une réponse immunitaire mal contrôlée menant à une tempête de cytokines ainsi que l’ensemble des différents facteurs mentionnés plus loin peuvent également avoir des effets délétères sur la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette importante structure, jouant le rôle de « douane très étanche » afin de réguler les échanges entre la circulation sanguine et l’encéphale, pourra alors être altérée, induisant une perméabilité inappropriée et une incapacité à réguler le passage sélectif des molécules, incluant les différentes cytokines/chimiokines et, à terme, un dérèglement de l’homéostasie du SNC et donc de l’organisme. Cette situation pourrait aussi faciliter le passage du virus vers le SNC [44].
Mécanisme d’altération du SNP
8 Divers problèmes neurologiques liés aux infections par les coronavirus peuvent aussi affecter le SNP [36, 45]. Même si la relation de cause à effet formelle reste à démontrer, un des désordres le plus fréquemment rapporté est le syndrome de Guillain-Barré (SGB), souvent associé à une paralysie flasque aiguë [21, 46-50]. La forme la plus classique de cette affection particulière du SNP est associée à une réponse immunitaire aberrante qui semble liée à une réaction auto-immunitaire survenant la plupart du temps quelques semaines suivant une infection virale respiratoire ou autre. Un processus de mimétisme moléculaire entre certains antigènes viraux et des composants de la myéline ou des axones des neurones composant les nerfs pourrait survenir et engendrer une démyélinisation ou une détérioration axonale [48, 51]. Bien que ce processus soit plausible suivant une infection par le SARS-CoV-2 ou d’autres coronavirus, un mécanisme relié à l’induction d’une tempête de cytokine, impliquant entre autres une forte production d’interleukine 6 (IL-6) et de facteur alpha de nécrose tumorale (tumor necrosis factor alpha ou TNF-α), pourrait potentiellement expliquer le développement d’une forme particulière de SGB [52, 53].
9 Dans le cadre de la pandémie de Covid-19, les problèmes d’anosmie/agueusie à moyen ou long terme représentent le type de problème neurologique affectant le SNP ayant été décrit le plus souvent. En effet, selon les études les plus récentes, de 20 à 85% des individus semblent avoir souffert de la perte plus ou moins importante des sens de l’odorat et du goût pour une période pouvant durer jusqu’à quelques mois [54]. Une explication possible de ce phénomène pourrait être la destruction partielle de l’épithélium olfactif à la suite de l’infection des cellules sustentaculaires, engendrant la désorganisation de certains neurones composant le nerf olfactif [55, 56]. Ce désordre neurologique associé au SNP représente un cas particulier. En effet, tel que présenté plus loin dans ce document, il pourrait mettre en lumière une des voies d’entrée suggérée vers le SNC et, ce faisant, être associé au développement d’autres problèmes neurologiques à court ou à long terme liés à la propagation virale dans différentes régions du SNC.
10 Diverses pathologies n’impliquant pas nécessairement une invasion du SNC par les coronavirus peuvent donc tout de même affecter ce système essentiel pour maintenir l’homéostasie générale de l’organisme [43, 57]. Quelques études et méta-analyses très approfondies soulignent d’ailleurs de façon probante qu’une infection par le SARS-CoV-2 peut, avec ou sans neuro-invasion, engendrer une panoplie de désordres neurologiques à court, moyen ou long terme. Grâce notamment à l’utilisation de méthodes d’imagerie analysant le cerveau de quelques centaines d’individus avant et après une infection confirmée, il ressort que certaines structures cérébrales sont affectées [58]. Deux méta-analyses réalisées sur plusieurs milliers d’individus indiquent que des symptômes neurologiques peuvent persister sur une période de plusieurs mois [59, 60]. Toutefois, malgré les protections en place pour protéger le SNC des infections virales, certaines données recueillies au cours des dernières décennies et principalement depuis la survenue de la pandémie de Covid-19 suggèrent une réelle capacité des coronavirus à envahir le SNC chez des populations vulnérables.
Les coronavirus humains : des virus respiratoires capables d’envahir le système nerveux central
11 Les cellules épithéliales du tractus respiratoire supérieur sont habituellement les cibles primaires des coronavirus chez l’humain. La vaste majorité des infections de cette région anatomique sont « auto-limitantes », le virus étant éliminé par l’intermédiaire des diverses branches de l’immunité avec des conséquences cliniques bénignes [61]. Toutefois, chez les individus plus vulnérables, les coronavirus peuvent atteindre les voies respiratoires inférieures avec des conséquences plus graves, comme le développement de bronchite, de pneumonie, et de divers types de syndromes de détresse respiratoire sévère [62]. Si on pouvait questionner l’importance clinique des coronavirus humains auparavant, la pandémie de Covid-19, en place depuis plus de deux ans partout sur la planète, en est une preuve tangible. En date du 22 août 2022, l’OMS dénombre 596 873 121 infections et 6 459 684 morts (https://covid19.who.int/), sans compter le nombre de personnes ayant dû être hospitalisées. De plus, depuis le début de cette pandémie, il n’a jamais été aussi clair que les coronavirus humains peuvent aussi être associés à des pathologies plus ou moins sévères à l’extérieur du système respiratoire lui-même [63-66] et en particulier au niveau du système nerveux avec des symptômes à court ou long terme [1, 13, 32, 63, 67-71].
12 Connues et bien caractérisées depuis très longtemps chez certains animaux, les capacités neuro-invasives, neurotropes et potentiellement neurovirulentes des coronavirus pouvant infecter l’humain sont devenues, au cours des dernières deux décennies, de plus en plus évidentes. Parmi les coronavirus animaux, le FCoV (Feline coronavirus) infectant le chat, le PHEV (Porcine hemagglutinating virus) infectant le porc et certaines souches de MHV (Mouse Hepatitis Virus, MHV-A59 et MHV-JHM) associées au MuCoV (Murine coronavirus) et infectant la souris, présentent un intérêt particulier parce qu’ils sont naturellement neuroinvasifs, neurotropes et potentiellement neurovirulents [1, 72-77].
13 Tous les coronavirus utilisent le même mode de réplication et possèdent une structure générale similaire [78]. Il était donc tout à fait plausible qu’au milieu des années 1980, on émette l’hypothèse qu’au moins certains coronavirus humains pouvaient aussi posséder ces trois caractéristiques qui en faisaient des pathogènes respiratoires pouvant envahir et infecter le SNC tout en étant associés à certaines maladies neurologiques aiguës ou à développement lent. Parmi les sept coronavirus pouvant infecter l’humain, des traces d’une présence des coronavirus HCoV-229E et HCoV-OC43, de même que des SARS-CoV et SARS-CoV-2 (deux membres du sous-genre sarbecovirus), ont été détectées au niveau de l’encéphale chez l’humain. La plupart du temps, cette présence de coronavirus a été mise en évidence sous forme de matériel génétique mais aussi sous forme de protéines virales à l’intérieur de neurones infectés. De plus, dans au moins un cas, des particules virales du SARS-CoV ont également pu être observées [79]. Toutefois, encore à ce jour, bien qu’ils aient parfois été associés à différents symptômes d’ordre neurologique [1, 32], aucune étude n’a démontré une telle capacité à envahir le SNC humain chez les trois autres coronavirus pouvant infecter l’humain. Quoi qu’il en soit et même si les circonstances dans lesquelles l’événement se produit demeurent plutôt mal comprises, plusieurs études indiquent aujourd’hui de façon claire que les coronavirus peuvent atteindre le SNC [14, 23, 64, 79-85].
Mécanismes possibles de neuro-invasion par les coronavirus humains
14 Comme plusieurs virus, les coronavirus respiratoires pourraient envahir le SNC de deux façons distinctes ; la voie dite hématogène et la voie du transport neuronal rétrograde. Dans la première, c’est la circulation sanguine qui permet au virus de passer au SNC et dans la seconde, le virus infecte des neurones périphériques et utilise la machinerie de transport axonal pour pénétrer dans le SNC [7, 86-89].
Neuro-invasion par la voie hématogène
15 Lorsqu’il utilise la route hématogène, un virus peut être présent sous forme libre dans la circulation sanguine, avant de traverser les cellules épithéliales de la barrière entre le sang et le liquide cephalo-rachidien (LCR) au niveau du plexus choroïdien localisé dans les ventricules de l’encéphale ou la BHE [87, 89]. Quatre voies non mutuellement exclusives sont possibles dans un tel scénario de neuro-invasion. La première implique une diffusion du virus entre les cellules, ce qui nécessite une altération préalable de la BHE. Une seconde possibilité est l’infection productive des cellules et la formation de nouvelles particules infectieuses libérées du côté basolatéral vers le SNC. Une troisième voie, la transcytose, implique le passage des virions à travers les cellules sans que celles-ci ne soient infectées au sens strict. Les cellules endothéliales captent les virus par endocytose à l’intérieur de vésicules sans les dégrader et des exosomes contenant les particules virales sont relargués à la membrane basolatérale vers le SNC. Dans la quatrième voie, les leucocytes infectés passant par diapédèse à travers les barrières protectrices (en particulier à travers la BHE), peuvent alors servir de vecteur pour aider un virus à envahir le SNC. Dans cette voie, communément connue sous le terme de « cheval de Troie », les monocytes sont souvent utilisés [90]. De nombreux virus, dont le plus connu est certainement le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), responsable du sida, peuvent utiliser cette voie hématogène pour se disséminer vers le SNC [91-95].
16 Au niveau des voies respiratoires, les coronavirus peuvent altérer l’épithélium nasal [96] et, même si la majeure partie des nouveaux virions quitte les cellules infectées du côté apical, certaines particules virales sont également libérées du côté basolatéral [97]. La majorité des infections à coronavirus est donc contenue au niveau des voies respiratoires. Toutefois, dans certaines conditions, les virus pourraient traverser la barrière épithéliale pour rejoindre la circulation sanguine ou la circulation lymphatique pour se propager vers d’autres systèmes, incluant le SNC [88, 98]. De plus, à l’intérieur même du cerveau, le système glymphatique (glie + lymphatique), un système similaire au système lymphatique, pourrait être impliqué dans la neuro-invasion virale. Ce système est composé d’un réseau de canaux périvasculaires qui fait le pont entre le LCR, le liquide interstitiel et le sang afin d’éliminer certaines protéines et métabolites neurotoxiques et aide à distribuer certains nutriments et neurotransmetteurs [99]. Le système glymphatique pourrait servir à la dissémination du HCoV-OC43 et des sarbecovirus à l’intérieur du SNC au niveau des espaces périvasculaires de Virchow-Robin [100-103].
17 Même si l’infection ne semble pas toujours productive, certains coronavirus pouvant infecter l’humain, dont les HCoV-229E et HCoV-OC43, de même que le MERS-CoV, le SARS-CoV et le SARS-CoV-2, ont la capacité d’infecter certains leucocytes [64, 98, 104-112] et de manipuler l’immunité innée. Ces coronavirus pourraient ainsi se servir de ces cellules immunitaires comme vecteur pour se disséminer vers le SNC. De plus, à la suite d’une infection intranasale chez la souris, les SARS-CoV et SARS-CoV-2 induisent une production élevée de différentes cytokines pro-inflammatoires au niveau des voies respiratoires. Cette situation pourrait altérer la BHE et permettre au virus d’atteindre le SNC [113, 114]. De plus, un autre modèle murin suggère que le SARS-CoV-2 peut traverser la BHE par transcytose pour atteindre le SNC [115] et l’utilisation d’un modèle de culture 3D de cellules primaires humaines provenant de la BHE suggère que la protéine S du SARSCoV-2 a un effet délétère sur ces cellules entraînant une perméabilité de la barrière, ce qui pourrait permettre le passage du SARS-CoV-2 vers le SNC [116]. De plus, lorsque présente dans le sang, la portion S1 de cette protéine virale peut traverser la BHE et se rendre au niveau de certaines régions du cerveau chez la souris mais peine à traverser les cellules endothéliales humaines dans un modèle de culture cellulaire dérivé de cellules-souches [117] Une étude réalisée en France suggère que la BHE peut être altérée chez des patients infectés par le SARS-CoV-2 chez qui des symptômes neurologiques sont observés, ce qui, en soit pourrait également permettre une neuro-invasion hématogène [118]. L’utilisation d’un modèle d’organoïde cérébral humain a permis de démontrer que les cellules épithéliales du plexus choroïde pouvaient être infectées par le SARS-CoV-2, ce qui peut endommager l’épithélium, permettant d’envisager cette autre voie d’entrée du virus vers le SNC [119]. Un dernier fait intéressant en lien avec l’utilisation possible de la voie hématogène par les coronavirus, tient au fait que le HCoV-229E peut établir une infection persistante à l’intérieur des cellules myéloïdes [98]. Il est donc plausible que, comme démontré depuis de nombreuses années pour le VIH [120-122], cette infection persistante des monocytes/macrophages permette aux coronavirus de se forger un réservoir à long terme qui pourra servir de cheval de Troie vers le SNC en utilisant la voir hématogène. La figure 1 illustre les différentes façons dont les coronavirus pourraient envahir le SNC par la voie hématogène et suggère différents mécanismes de neuropathogenèse associée.
Neuro-invasion par la voie rétrograde de transport axonal
18 Comme préalablement mentionné, les coronavirus pénètrent l’organisme par les voies respiratoires où leurs cibles primaires sont les cellules épithéliales. Toutefois, les terminaisons nerveuses présentes au niveau de ces épithéliums pourraient servir de voie d’entrée pour que les virus utilisent également la machinerie de transport actif axonal des différents nerfs périphériques accessibles, notamment à partir des voies respiratoires mais aussi à partir d’autres sites de l’organisme, en utilisant possiblement le nerf vague afin d’accéder au cerveau et au SNC [1, 13, 100, 102, 123]. Tel qu’illustré précédemment, il est indéniable que le SNC est très bien protégé contre une invasion virale à partir du SNP. Pourtant, certains virus, dont celui de la rage qui représente certainement l’exemple le plus probant, réussissent à arriver jusqu’au niveau du cerveau à partir de nerfs avant de se disséminer dans tout le SNC [124].
Neuro-invasion potentielle par la route hématogène et mécanisme possible de neurovirulence. (A) Suite à l’infection des cellules épithéliales des voies respiratoires, les coronavirus pourraient atteindre la circulation sanguine et rester sous forme libre ou infecter les monocytes. (B) La dissémination peut ainsi se faire vers d’autres régions anatomiques dont le système nerveux central (SNC) en passant à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). (1) Le virus sous forme libre pourrait passer entre les cellules endothéliales après que la BHE a été endommagée, passer à travers ces cellules sans s’y multiplier (transcytose) ou encore infecter les cellules endothéliales de la BHE et s’y répliquer pour pénétrer à l’intérieur du SNC. (2) Les monocytes infectés s’activent et produisent notamment du TNF-α qui peut augmenter l’expression de la molécule d’adhésion ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1), une molécule exprimée à la surface des cellules endothéliales afin de faciliter l’adhésion des leucocytes et des métalloprotéases (MMP-9). Ceux-ci peuvent altérer l’étanchéité de la BHE, facilitant le passage de ces monocytes infectés et activés qui pourraient servir de « cheval de Troie » en faisant pénétrer le virus au SNC. (3) Une fois dans le SNC, ces monocytes, se différenciant en macrophages, peuvent continuer à produire des cytokines pro-inflammatoires dont le TNF-α et de nouveaux virions qui pourront endommager les oligodendrocytes (qui fabriquent la myéline) ou les neurones. (4) Les microglies ou les monocytes infiltrés étant devenus macrophages peuvent produire certaines chimiokines (CCL5, CXCL10, CXCL11), qui vont attirer des lymphocytes activés ou d’autres monocytes, qui pourront également sécréter des molécules pro-inflammatoires. (5) Les astrocytes peuvent également détecter la présence virale et sécréter d’autres chimiokines (CCL2, CCL5 et CXCL12), qui vont aussi augmenter le recrutement de monocytes. La présence de coronavirus pourrait donc induire une réponse neuro-inflammatoire aberrante qui mènera à une neuropathologie (adaptée de [88]). La portion A de la figure a été réalisée à l’aide du Motifolio Microbiology Toolkit, 2007.
Neuro-invasion potentielle par la route hématogène et mécanisme possible de neurovirulence. (A) Suite à l’infection des cellules épithéliales des voies respiratoires, les coronavirus pourraient atteindre la circulation sanguine et rester sous forme libre ou infecter les monocytes. (B) La dissémination peut ainsi se faire vers d’autres régions anatomiques dont le système nerveux central (SNC) en passant à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). (1) Le virus sous forme libre pourrait passer entre les cellules endothéliales après que la BHE a été endommagée, passer à travers ces cellules sans s’y multiplier (transcytose) ou encore infecter les cellules endothéliales de la BHE et s’y répliquer pour pénétrer à l’intérieur du SNC. (2) Les monocytes infectés s’activent et produisent notamment du TNF-α qui peut augmenter l’expression de la molécule d’adhésion ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1), une molécule exprimée à la surface des cellules endothéliales afin de faciliter l’adhésion des leucocytes et des métalloprotéases (MMP-9). Ceux-ci peuvent altérer l’étanchéité de la BHE, facilitant le passage de ces monocytes infectés et activés qui pourraient servir de « cheval de Troie » en faisant pénétrer le virus au SNC. (3) Une fois dans le SNC, ces monocytes, se différenciant en macrophages, peuvent continuer à produire des cytokines pro-inflammatoires dont le TNF-α et de nouveaux virions qui pourront endommager les oligodendrocytes (qui fabriquent la myéline) ou les neurones. (4) Les microglies ou les monocytes infiltrés étant devenus macrophages peuvent produire certaines chimiokines (CCL5, CXCL10, CXCL11), qui vont attirer des lymphocytes activés ou d’autres monocytes, qui pourront également sécréter des molécules pro-inflammatoires. (5) Les astrocytes peuvent également détecter la présence virale et sécréter d’autres chimiokines (CCL2, CCL5 et CXCL12), qui vont aussi augmenter le recrutement de monocytes. La présence de coronavirus pourrait donc induire une réponse neuro-inflammatoire aberrante qui mènera à une neuropathologie (adaptée de [88]). La portion A de la figure a été réalisée à l’aide du Motifolio Microbiology Toolkit, 2007.
19 En ce qui concerne les coronavirus, l’utilisation de certains modèles animaux a permis d’étudier les mécanismes possibles de neuro-invasion à partir de nerfs in vivo. Chez la souris, l’injection intranasale des HCoV-OC43, MERSCoV, SARS-CoV et SARS-CoV-2 a clairement démontré que ces virus peuvent se disséminer dans l’encéphale, souvent, mais pas exclusivement, à partir du bulbe olfactif, puis dans plusieurs régions du cerveau pour ensuite utiliser une voie trans-neuronale pour se répandre dans certaines régions du cortex, du tronc cérébral et même de la moelle épinière [100, 101, 113, 123, 125-129]. Chez le hamster, même si le SARS-CoV-2 infecte les cellules sustentaculaires de l’épithélium olfactif dans la cavité nasale, il semble bloqué à ce niveau sans pouvoir se rendre efficacement jusqu’au bulbe olfactif [55]. Une étude récente indique toutefois que, chez l’humain, le SARS-CoV-2 peut bel et bien atteindre le bulbe olfactif et que, dans certains cas, il peut se disséminer plus avant dans diverses régions de l’encéphale, notamment jusqu’au niveau des amygdales dans le diencéphale ainsi que dans certaines régions du cortex cérébral et du bulbe rachidien [82, 130], tout comme il le fait chez le singe rhésus [131]. Le SARSCoV pourrait infecter les neurones olfactifs pour envahir le SNC [101] et donc, puisqu’il utilise le même récepteur, le SARS-CoV-2 pourrait également utiliser cette voie. Toutefois, le récepteur cellulaire principal de ces deux Sarbecovirus, ACE2 (Angiotensin converting enzyme 2), ainsi que la TMPRSS2 (transmembrane protein serine protease 2), une protéase cellulaire nécessaire à une infection efficace par ces virus [56, 132, 133], sont exprimés fortement dans les cellules sustentaculaires chez la souris et l’humain et beaucoup moins fortement dans les neurones olfactifs. Cela suggère que ces cellules de soutien seraient la cible principale des SARS-CoV et SARS-CoV-2 au niveau de l’épithélium olfactif et pourraient servir de voie d’entrée vers le cerveau. Ces cellules sustentaculaires seraient une cible plus probable du SARS-CoV-2 (et probablement du SARS-CoV) et ces virus pourraient ensuite passer de ces cellules vers les axones des neurones olfactifs par un mécanisme indépendant de ACE2 à l’aide d’exosomes. Une autre possibilité serait que les virus puissent passer directement des cellules sustentaculaires vers le LCR avant de se propager dans la majorité des régions de l’encéphale [56, 134]. La figure 2 illustre différents moyens par lesquels les coronavirus pourraient atteindre le SNC à partir de la cavité nasale. Un article plus récent de Bilinska et collaborateurs suggère également une nouvelle voie de neuro-invasion axonale possible pour le SARS-CoV-2 [135]. Les neurones composant le nerf terminal (nervus terminalis, NT), un treizième nerf crânien moins connu mais bien présent chez la souris, l’humain et plusieurs vertébrés [136-138], expriment ACE2 et les cathepsines B et L [135], deux autres protéases cellulaires pouvant faciliter l’infection par le SARS-CoV-2 (et la majorité, sinon la totalité, des coronavirus) pour infecter les cellules [100, 139-141]. L’hypothèse reste à démontrer mais, ces neurones, ayant des terminaisons nerveuses jusque dans l’épithélium olfactif et les vaisseaux sanguins sous-épithéliaux et possédant des projections jusque dans l’encéphale sans passer par le bulbe olfactif, pourraient représenter une cible de choix pour permettre l’accès au SNC [102, 135]. De plus, il semble maintenant établi que pour infecter efficacement les cellules, le SARS-CoV-2 a besoin d’un co-récepteur, la neuropiline-1 (NRP-1). En fait, le modèle suggère que la protéine S se lie à ACE2 et que son clivage par des protéases cellulaires permet à la région S1 d’interagir avec NRP-1, ce qui permet une entrée beaucoup plus efficace du virus à l’intérieur des cellules [142]. Ce co-récepteur est exprimé sur plusieurs types cellulaires, notamment au niveau de diverses cellules de l’épithélium olfactif et de plusieurs types de cellules résidentes du SNC dont certains types neuronaux dans plusieurs régions de l’encéphale et même de la moelle épinière [143, 144]. La basigine (BSG/CD147), exprimée au niveau du SNC [145], pourrait être un co-récepteur ou un facteur d’attachement (facilitant l’infection sans être un véritable récepteur) pour le SARS-CoV-2 car l’utilisation d’anticorps contre cette protéine inhibe de façon importante l’infection par le virus [146, 147]. Toutefois, une polémique demeure en ce qui concerne l’importance de cette molécule alors que son interaction suggérée avec la protéine S du SARS-CoV-2 est remise en cause [148]. Cette apparente contradiction quant au rôle de la basigine en lien avec l’infection par le SARS-CoV-2 pourrait provenir d’un article portant sur l’infection par le SARS-CoV. Dans cet article, les auteurs démontrent l’absence d’interaction directe entre la basigine et la protéine S mais démontrent en même temps une interaction indirecte avec la protéine virale N, par l’entremise de la cyclophiline A, qui mène à une infection efficace des cellules-cibles. Même sans rôle direct au niveau de l’entrée du virus dans les cellules, la basigine semble participer à une cascade de réactions et d’interactions protéiques pour faciliter l’infection de cellules mais son rôle précis demeure mal compris durant l’infection par le SARS-CoV-2 [149]. La création récente d’un nouveau modèle de souris transgénique exprimant la basigine humaine montre que cette protéine joue un rôle dans le processus infectieux en permettant possiblement un mode de propagation virale de cellule à cellule, même si ce n’est pas un récepteur classique pour le virus [150].
Mode de neuro-invasion potentielle des coronavirus humains par l’entremise de l’épithélium olfactif, adapté de [1]). (A) Représentation schématique de l’injection intranasale du HCoV-OC43 chez les souris. (B) Examen histologique en microscopie confocale à fluorescence de la tête d’une souris infectée montrant la neuro-propagation du HCoV-OC43 dans le SNC à 3 jours post-infection. L’image supérieure gauche (20x) illustre la cavité nasale et l’image de droite en représente un agrandissement (63x) où les neurones de l’épithélium olfactif sont infectés par le HCoV-OC43 (vert : détection de la protéine S et bleu : noyaux des différentes cellules neurales révélés par le DAPI). L’image du bas (4x) présente la neuro-propagation du virus à l’intérieur de l’encéphale suite à l’infection par la voie intranasale. (1) cavité nasale ; (2) bulbe olfactif ; (3) cortex pyriforme ; (4) hippocampe ; (5) tronc cérébral. La numérotation de1 à 5 représente les mêmes structures sur les images C, D et E qui sont des représentations schématiques de voies possibles de neuro-invasion de l’encéphale suite à une infection intranasale chez l’humain. Dans le cas du HCoV-OC43, le virus pourrait (C) infecter les terminaisons nerveuses du nerf trijumeau à l’intérieur de la cavité nasale et se propager directement vers le tronc cérébral et/ou (D) infecter les neurones de l’épithélium olfactif et utiliser le transport axonal afin de se propager à travers le nerf olfactif avant d’atteindre le bulbe olfactif et de se propager dans différentes régions de l’encéphale anatomiquement reliée par un « réseau neuronal olfactif ». Le SARS-CoV-2 (E) peut infecter les cellules sustentaculaires présentes dans l’épithélium olfactif et s’y répliquer activement avant d’être libéré du coté basolatéral et ainsi atteindre le SNC. Les schémas en (A), (C), (D) et (E) sont faits à l’aide du Motifolio Neuroscience Toolkit, 2007.
Mode de neuro-invasion potentielle des coronavirus humains par l’entremise de l’épithélium olfactif, adapté de [1]). (A) Représentation schématique de l’injection intranasale du HCoV-OC43 chez les souris. (B) Examen histologique en microscopie confocale à fluorescence de la tête d’une souris infectée montrant la neuro-propagation du HCoV-OC43 dans le SNC à 3 jours post-infection. L’image supérieure gauche (20x) illustre la cavité nasale et l’image de droite en représente un agrandissement (63x) où les neurones de l’épithélium olfactif sont infectés par le HCoV-OC43 (vert : détection de la protéine S et bleu : noyaux des différentes cellules neurales révélés par le DAPI). L’image du bas (4x) présente la neuro-propagation du virus à l’intérieur de l’encéphale suite à l’infection par la voie intranasale. (1) cavité nasale ; (2) bulbe olfactif ; (3) cortex pyriforme ; (4) hippocampe ; (5) tronc cérébral. La numérotation de1 à 5 représente les mêmes structures sur les images C, D et E qui sont des représentations schématiques de voies possibles de neuro-invasion de l’encéphale suite à une infection intranasale chez l’humain. Dans le cas du HCoV-OC43, le virus pourrait (C) infecter les terminaisons nerveuses du nerf trijumeau à l’intérieur de la cavité nasale et se propager directement vers le tronc cérébral et/ou (D) infecter les neurones de l’épithélium olfactif et utiliser le transport axonal afin de se propager à travers le nerf olfactif avant d’atteindre le bulbe olfactif et de se propager dans différentes régions de l’encéphale anatomiquement reliée par un « réseau neuronal olfactif ». Le SARS-CoV-2 (E) peut infecter les cellules sustentaculaires présentes dans l’épithélium olfactif et s’y répliquer activement avant d’être libéré du coté basolatéral et ainsi atteindre le SNC. Les schémas en (A), (C), (D) et (E) sont faits à l’aide du Motifolio Neuroscience Toolkit, 2007.
20 Dans un modèle murin d’étude du HCoV-OC43, la destruction ciblée des terminaisons nerveuses des neurones olfactifs, par un traitement au ZnSO4, indique que la voie passant par le nerf olfactif jusqu’au bulbe du même nom, représente la voie de choix pour pénétrer le SNC à la suite d’une infection intranasale [123]. Toutefois, dans ce cas aussi, des voies alternatives secondaires permettraient d’envahir le SNC. Le nerf trijumeau à partir de la cavité nasale ou le nerf vague partant du tronc cérébral pour innerver plusieurs organes du système respiratoire, incluant le larynx, la trachée et les poumons ou même le nerf hypoglosse, pourraient ainsi tous servir de route de neuro-invasion par le HCoV-OC43, comme suggéré pour d’autres virus respiratoires dont l’influenza A ou le virus respiratoire syncytial (VRS) [13, 100, 123, 151-153].
21 Même si l’invasion du SNC par les coronavirus ne survient que rarement, certaines circonstances semblent permettre à ces virus de s’y disséminer en occasionnant des dommages directs lors de l’infection de certaines cellules dont les neurones. La figure 3 présente un modèle de dissémination possible entre les cellules neuronales au niveau du SNC. L’induction d’une réponse immunitaire innée démesurée suite à l’infection pourrait également entraîner des conséquences dévastatrices. Cela pourra mener au développement d’affections neurologiques à court terme (notamment méningites et/ou encéphalites) ou à long terme (maladies neurodégénératives), dont la sévérité pourra varier selon certains facteurs viraux et/ou des facteurs de l’hôte.
Les coronavirus humains : agents de désordres neurologiques suite à une possible neuro-invasion
22 Tel que déjà mentionné, il semble maintenant évident que plusieurs des différents symptômes neurologiques décrits en lien à une infection par le SARS-CoV-2 ou tout autre coronavirus ne sont, la plupart du temps, pas associés à une neuro-invasion. Toutefois, il est aussi clair que certains troubles neurologiques surviennent à la suite d’une neuroinvasion par le virus et que des effets délétères peuvent être directement dus soit à l’infection de cellules résidentes du SNC par le virus, soit à l’effet d’une réponse immunitaire désordonnée et mal contrôlée, entre autres liée à une trop grande production de cytokines et chimiokines à l’intérieur même du SNC, deux mécanismes non mutuellement exclusifs.
23 Quelle que soit la voie d’entrée, les quatre coronavirus SARS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC43 et HCoV-229E ont un potentiel neuro-invasif démontré (1) par l’utilisation de modèles animaux et (2) par des données recueillies chez l’humain, notamment chez des populations vulnérables chez qui ils peuvent être associés au déclenchement ou l’exacerbation de désordres neurologiques [1, 14, 154, 155]. À l’intérieur du SNC, différents types cellulaires peuvent être infectés, dégénérer et éventuellement mourir. De plus, en participant à une activation mal contrôlée du système immunitaire liée d’une part à la trop grande production de cytokines, les coronavirus pourraient également créer des dommages tissulaires en engendrant la mort de cellules résidentes ou encore engendrer un processus auto-immunitaire au niveau du SNC chez certains individus génétiquement susceptibles. Dans tous les cas, les affections neurologiques pourront être à court ou à long terme.
Modèle de transport axonal intra- et inter-neuronal suggéré pour la propagation des coronavirus à l’intérieur du SNC. (A) Cultures primaires de cellules neurales du SNC murin cultivées en chambres microfluidiques compartimentées (Xonachip) permettant la séparation de l’axone et du corps cellulaire. La section 1 où se fait l’infection contient le corps cellulaire (soma), la section 2 contient des micro-canaux par lesquels s’allongent les axones et la section 3 contient les terminaisons axonales où peuvent être libérés les virions. La coloration jaune représente la protéine S et la coloration rouge, la protéine neuronale MAP-2 (microtubule associated protein 2) et la coloration bleue/violette est attribuable au noyau des cellules colorées par le DAPI. Le marquage illustre la propagation du virus des soma (1), en passant par les axones (2) vers les terminaisons axonales (3). (B) Images de microscopie électronique montrant la présence de virions du HCoV-OC43 à l’intérieur de neurones primaires murins. L’image du haut représente un neurone complet (5000x), l’image inférieure de gauche représente un corps cellulaire (soma ; 10 000x) et l’image inférieure de droite représente une portion d’axone (20 000x). Les flèches blanches indiquent la présence de virions. (C) Modèle de propagation proposé pour le HCoV-OC43 basé sur les données présentées dans [123] et adaptées de [1]. Le schéma en (C) est fait à l’aide du Motifolio Neuroscience Toolkit, 2007.
Modèle de transport axonal intra- et inter-neuronal suggéré pour la propagation des coronavirus à l’intérieur du SNC. (A) Cultures primaires de cellules neurales du SNC murin cultivées en chambres microfluidiques compartimentées (Xonachip) permettant la séparation de l’axone et du corps cellulaire. La section 1 où se fait l’infection contient le corps cellulaire (soma), la section 2 contient des micro-canaux par lesquels s’allongent les axones et la section 3 contient les terminaisons axonales où peuvent être libérés les virions. La coloration jaune représente la protéine S et la coloration rouge, la protéine neuronale MAP-2 (microtubule associated protein 2) et la coloration bleue/violette est attribuable au noyau des cellules colorées par le DAPI. Le marquage illustre la propagation du virus des soma (1), en passant par les axones (2) vers les terminaisons axonales (3). (B) Images de microscopie électronique montrant la présence de virions du HCoV-OC43 à l’intérieur de neurones primaires murins. L’image du haut représente un neurone complet (5000x), l’image inférieure de gauche représente un corps cellulaire (soma ; 10 000x) et l’image inférieure de droite représente une portion d’axone (20 000x). Les flèches blanches indiquent la présence de virions. (C) Modèle de propagation proposé pour le HCoV-OC43 basé sur les données présentées dans [123] et adaptées de [1]. Le schéma en (C) est fait à l’aide du Motifolio Neuroscience Toolkit, 2007.
Neuropathologies potentielles aiguës (à court terme)
24 Dès les premiers mois de la pandémie de Covid-19, des symptômes neurologiques ont été décrits chez une proportion non négligeable de patients et quelques études ont dès lors démontré la présence de l’ARN du SARS-CoV-2 dans le LCR des patients atteints [156-159]. Il est toutefois aujourd’hui admis que dans la vaste majorité des cas où le LCR est analysé, l’ARN viral n’est pas détecté. Cependant, deux excellentes revues sur le sujet, publiées en mars [154] et en juillet 2021 [155] présentent des méta-analyses qui démontrent que le SARS-CoV-2 a de véritables capacités neuro-invasives. Toutefois, tel qu’attendu en raison des défenses du SNC contre les infections virales, cette neuro-invasion n’est détectée que dans 1,28% (13 sur 1018) et 6,4 % (30 sur 468) des cas dans le LCR de patients [154, 155]. Dans une certaine proportion des cas où l’ARN viral n’était pas détecté, l’analyse des LCR a toutefois démontré la synthèse d’anticorps anti-SARS-CoV-2 intrathécale [155, 160]. Ainsi, les données obtenues à ce jour en lien avec l’analyse du LCR suggèrent que, bien qu’efficace, cette méthode est limitée pour déterminer si le SARS-CoV-2 envahit véritablement le SNC. En effet, plusieurs études réalisées sur des encéphales post-mortem ont pu montrer la présence du virus dans certaines régions du SNC chez certains patients. Bien que dans la majorité des cas, seul l’ARN viral ait été mis en évidence par transcription inverse suivie d’amplification en chaine par la polymérase (reverse transcriptase-polymerase chain reaction [RT-PCR]), certaines études ont aussi démontré la présence des protéines S et N, entre autres au niveau du cytoplasme de neurones corticaux, dans diverses régions du SNC chez environ 20 % des sujets en moyenne. La présence de particules virales a également pu être observée dans au moins une étude [161]. Que la méthode utilisée ait été un prélèvement de LCR ou une autopsie, certains des patients chez qui le SARS-CoV-2 a pu être détecté présentaient des signes d’encéphalite ou de démyélinisation mais, plus souvent d’accident ischémique cérébral associé à des dommages tissulaires sans infiltration leucocytaire notable dans diverses régions du SNC, dont le bulbe olfactif et le tronc cérébral [81, 82, 154, 155].
25 Déchiffrer les mécanismes cellulaires et moléculaires associés aux différents problèmes neurologiques engendrés à la suite d’une infection par le SARS-CoV-2 ou un autre coronavirus humain est essentiel afin de mieux comprendre le processus menant à des troubles neurologiques potentiellement associés à la présence du virus dans le SNC. Pour répondre à ces questions, les modèles animaux représentent des outils intéressants.
26 La susceptibilité naturelle des souris au HCoV-OC43, nous a permis, au cours des années, de pouvoir étudier la neuropathogenèse associée à ce coronavirus le plus prévalent [162, 163] avant la pandémie de Covid-19. À l’aide de ce modèle animal, nous avons observé l’induction d’encéphalite, de paralysie flasque et d’un processus de dommage axonal principalement au niveau de la moelle épinière et parfois associé à une démyélinisation (figure 4). Ces pathologies ressemblent à certaines affections neurologiques rapportées chez des individus infectés par des coronavirus [1, 14, 23, 81, 154, 156].
27 Chez les souris infectées, les neurones sont la cible primaire du HCoV-OC43 au niveau du SNC. Le virus utilise d’ailleurs le transport axonal afin de se propager à l’intérieur d’un neurone (propagation intra-neuronale) et d’un neurone à l’autre (propagation inter-neuronale) pour se disséminer dans diverses régions du SNC. Ce modèle a établi que le degré de neurovirulence est directement proportionnel à la capacité du virus à se disséminer jusque dans la moelle épinière [1, 100, 123].
28 La dégénérescence axonale induite suite à l’infection est en partie due à un dérèglement du processus de neurotransmission lié au glutamate, ce qui induit une excitotoxicité qui peut mener à la mort cellulaire régulée (MCR) des neurones par apoptose ou nécroptose [129, 164-168] dans différentes régions du SNC, incluant la moelle épinière (figure 4). L’utilisation de variants portant certaines mutations dans la protéine S a également permis de démontrer qu’une infiltration importante de lymphocytes T et une production accrue de certaines cytokines et chimiokines pouvaient aussi participer à la pathogenèse en induisant une paralysie flasque parfois associée à un processus de démyélinisation au niveau de la moelle épinière [129, 168, 169]. L’infection par d’autres variants de la protéine S a également démontré que le processus de neuro-invasion et de neuro-propagation dans le SNC, et donc de neurovirulence, était lié à un clivage plus ou moins efficace de cette protéine virale par diverses protéases cellulaires. L’interféron de type 1, possiblement produit par les cellules épendymaires tapissant les ventricules cérébraux, semble également jouer un rôle important pour aider à contrôler le processus de dissémination virale à l’intérieur du SNC [100].
29 Lors d’une infection virale, l’interaction entre un virus et sa cellule-cible est primordiale. À ce titre, l’exemple du HCoV-OC43 est particulièrement parlant. Comme chez tous les coronavirus, les protéines structurales et accessoires du HCoV-OC43 possèdent plusieurs fonctions importantes pour permettre l’infection des cellules-cibles mais représentent aussi des facteurs de virulence. Les protéines structurales sont au nombre de 4 (S, E, M, N) chez la majorité des coronavirus. Toutefois, chez certains virus du genre betacoronavirus (notamment HCoV-OC43 et HKU-1 pouvant infecter l’humain), une cinquième protéine structurale, la protéine HE, est également présente. La glycoprotéine de surface (S) est associée en trimère inséré dans l’enveloppe virale et possède plusieurs fonctions dont la principale est la reconnaissance d’un récepteur sur la cellule-cible qui sera infectée. Les protéines d’enveloppe (E) et de membrane (M) sont de petites protéines enchâssées dans l’enveloppe virale qui aident à établir et conserver la structure adéquate de la particule virale. La protéine N est associée au génome et aide à son encapsidation dans le virion. Lorsque présente, la protéine transmembranaire HE interagit avec certains acides sialiques à la surface cellulaire. Elle possède une activité acétyl-estérase qui aiderait à l’entrée du virus dans la cellule-cible ou au relargage de nouveaux virions à la fin du cycle de réplication [170].
30 Les différentes protéines accessoires (anciennement nommées non-structurales) sont codées par des phases de lecture ouvertes (open reading frame, ORF) localisées entre les gènes des protéines structurales dans le génome viral et ne jouent aucun rôle apparent dans la réplication virale mais sont habituellement associées à l’interaction hôte-virus et au processus de pathogenèse [171].
31 Au niveau du SNC chez la souris et/ou en culture de cellules neuronales, nous avons clairement démontré que, pour le HCoV-OC43, les protéines structurales S, HE et E ainsi que les protéines accessoires ns2 et ns5 jouent des rôles importants dans la neurovirulence, la neuropropagation et la dégénérescence possible des cellules infectées [88, 123, 126, 129, 168-170, 172]. Bien que le rôle de ces différentes protéines soit indéniable, les fonctions précises et les modes d’action leur étant attribués lors d’une infection du SNC ne sont pas encore complètement élucidés. La recherche pour arriver à mieux comprendre le portrait global de la neuropathogenèse associée à la neuro-invasion par les coronavirus demeure nécessaire et essentielle pour aider à contrer les effets délétères potentiels au SNC.
Modèle de dégénérescence neuronale liée à une trop grande production de molécules pro-inflammatoires et à l’induction d’excitotoxicité à la suite de l’infection par le HCoV-OC43. En condition normale dans le SNC, le glutamate est synthétisé par certains neurones pré-synaptiques et est relargué au niveau de la fente synaptique en tant que neurotransmetteur excitateur qui active le récepteur AMPAr (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionoc acid receptor) et permet l’entrée d’ions sodium à l’intérieur du neurone post-synaptique et le passage de l’influx nerveux. Le récepteur à NMDA (N-methyl-D-aspartate) s’active alors pour permettre l’entrée d’ions calcium. Lors d’une infection des neurones par le HCoV-OC43, les microglies peuvent détecter le virus et sécréter une grande quantité de cytokines pro-inflammatoires, incluant le TNF-α, l’IL-1β et l’IL-6. Ces molécules altèrent l’activité du récepteur GLT-1 (glutamate transporter-1) à la surface des astrocytes et empêchent une recapture efficace du glutamate par ces cellules. L’homéostasie du glutamate est affectée et le neurotransmetteur s’accumule au niveau de la fente synaptique. Cette situation mène à une entrée massive d’ions calcium dans le neurone post-synaptique qui dégénère et meurt suite au phénomène d’excitotoxicité liée à une trop grande quantité de glutamate libre. Le schéma est fait à l’aide du Motifolio Neuroscience Toolkit, 2007. Figure adaptée de [88].
Modèle de dégénérescence neuronale liée à une trop grande production de molécules pro-inflammatoires et à l’induction d’excitotoxicité à la suite de l’infection par le HCoV-OC43. En condition normale dans le SNC, le glutamate est synthétisé par certains neurones pré-synaptiques et est relargué au niveau de la fente synaptique en tant que neurotransmetteur excitateur qui active le récepteur AMPAr (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionoc acid receptor) et permet l’entrée d’ions sodium à l’intérieur du neurone post-synaptique et le passage de l’influx nerveux. Le récepteur à NMDA (N-methyl-D-aspartate) s’active alors pour permettre l’entrée d’ions calcium. Lors d’une infection des neurones par le HCoV-OC43, les microglies peuvent détecter le virus et sécréter une grande quantité de cytokines pro-inflammatoires, incluant le TNF-α, l’IL-1β et l’IL-6. Ces molécules altèrent l’activité du récepteur GLT-1 (glutamate transporter-1) à la surface des astrocytes et empêchent une recapture efficace du glutamate par ces cellules. L’homéostasie du glutamate est affectée et le neurotransmetteur s’accumule au niveau de la fente synaptique. Cette situation mène à une entrée massive d’ions calcium dans le neurone post-synaptique qui dégénère et meurt suite au phénomène d’excitotoxicité liée à une trop grande quantité de glutamate libre. Le schéma est fait à l’aide du Motifolio Neuroscience Toolkit, 2007. Figure adaptée de [88].
32 L’utilisation de modèles animaux a également permis d’établir les capacités neuro-invasives et potentiellement neurovirulentes des sarbecovirus SARS-CoV et SARS-CoV-2, ainsi que du MERS-CoV. La neuro-invasion par les deux premiers semble rare mais a été clairement démontrée chez l’humain [64, 79, 81, 83, 84] tandis que le troisième a plusieurs fois été associé à des manifestations neurologiques diverses chez les patient infectés [17, 173]. Des souris transgéniques exprimant le récepteur cellulaire adéquat infectées par la voie intranasale, ont permis de démontrer que ces trois coronavirus peuvent se disséminer dans plusieurs régions anatomiques du SNC en causant certains dommages tissulaires. Le SARS-CoV infecte principalement les neurones et induit des lésions nécrotiques associées à une mort neuronale non-apoptotique et à la production importante, voire démesurée, de cytokines dont l’IL-6 et le TNF-α), sans infiltration leucocytaire [101, 113].
33 Les données recueillies suite à l’invasion du SNC par le SARS-CoV-2 chez la souris démontrent que le virus peut infecter certains types cellulaires, notamment les neurones de certaines régions corticales, du bulbe olfactif et de l’hippocampe et que cette infection peut mener à la dégénérescence et à la mort par apoptose des cellules infectées. Des dommages périvasculaires occasionnant des hémorrhagies localisées, une importante production de cytokines (dont l’IL-6 et le TNF-α), de même qu’une infiltration leucocytaire au niveau de la paroi vasculaire et des espaces périvasculaires sont également observés dans différentes régions de l’encéphale. L’utilisation d’un modèle d’organoïde cérébral humain démontre que le virus peut infecter les cellules neuronales de façon efficace en induisant la mort d’une partie des cellules infectées mais surtout des cellules adjacentes non-infectées [81, 174, 175].
34 Enfin, chez la souris, l’infection des cellules du SNC (principalement astrocytes et neurones) par le MERS-CoV semble s’établir principalement au niveau du diencéphale (notamment dans le thalamus et l’hippocampe) et du tronc cérébral en entraînant une dégénérescence neuronale. Ce processus menant à la mort neuronale et à des dommages tissulaires dans les régions infectées semble complexe et pourrait comporter l’activation de la voie du complément associée à une production importante de cytokines pro-inflammatoires et à l’infiltration de neutrophiles [128, 176, 177]. L’infection de neurones au niveau du tronc cérébral pourrait avoir des impacts réels sur certaines fonctions respiratoires affectées chez certains patients atteints de la Covid-19 [178-180].
35 Il convient bien sûr d’être prudent dans l’interprétation des résultats obtenus en lien avec l’utilisation de modèles animaux lorsque l’on étudie des virus humains. Par exemple, lors de sa découverte à la fin des années 1960 [181], le HCoV-OC43 a été cultivé en culture de cellules mais aussi amplifié par des injections intracérébrales chez des souriceaux. Cette façon de faire peut avoir augmenté la capacité du virus à infecter certains types cellulaires au niveau du SNC murin, influençant donc sa neuropropagation et la pathogenèse associée. Toutefois, nous avons démontré que ce coronavirus pouvait envahir le SNC à partir de la périphérie (infection intranasale chez la souris) [100, 123] et qu’il possède des capacités neuro-invasives naturelles chez l’humain [80]. La gravité des symptômes neurologiques induits par d’autres coronavirus, incluant le SARS-CoV-2, apparaît disproportionnée par rapport à la situation décrite chez l’humain et il convient de considérer ces observations avec certaines nuances en lien avec le processus de neuropathogenèse. Toutefois, compte tenu des études de plus en plus nombreuses publiées depuis maintenant plus d’une vingtaine d’années, incluant celles liées à la pandémie de Covid-19, en lien avec la neuro-invasion avérée et la possible neurovirulence de certains coronavirus chez l’humain, la pertinence des résultats obtenus à l’aide de ces modèles animaux (figure 5) apparaît bien réelle. Il est donc permis d’émettre certaines hypothèses qui devront être vérifiées chez l’humain afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents reliés à l’invasion du SNC et à l’infection des cellules résidentes possiblement associés à divers processus de neuropathogenèse.
Neuropathologies à développement lent et séquelles neurologiques à long terme
36 Il y a déjà plus de 20 ans maintenant, la détection d’ARN de coronavirus dans le cerveau humain a démontré que ces pathogènes respiratoires sont naturellement neuro-invasifs et suggère qu’ils peuvent établir une infection persistante [80], comme ils le font en culture de cellules neurales représentatives du SNC humain [182, 183] et au niveau du SNC murin [167]. Dans ce dernier cas, l’ARN du HCoVOC43 est toujours détecté cinq mois après l’infection chez les souris qui survivent à l’infection aiguë. Les dites souris présentent des séquelles à long terme associées à un niveau d’activité réduit lors d’un test en espace ouvert ainsi qu’une réduction de la taille de l’hippocampe reliée à une perte neuronale importante dans les régions CA1 et CA3 (cornu ammonis 1 et 3) [167]. Cette situation semble donc liée à des problèmes cognitifs à long terme comme ceux qui ont été décrits chez la souris pour les virus influenza et VRS [184, 185]. Ce genre de troubles neurologiques à long terme commence à être décrit de plus en plus souvent chez certains patients atteints de la Covid longue. Le SARSCoV-2 pourrait donc laisser des traces neurologiques à long terme menant au « brouillard cérébral » qui affecte entre autres les capacités de concentration, le comportement et les aptitudes cognitives [71, 186-189]. Évidemment, étant donné le peu de recul dans le temps face à la pandémie de Covid-19, il faudra continuer à recueillir des données cliniques et épidémiologiques afin de mieux cerner et évaluer l’importance de ce genre de problèmes à la suite d’une infection par le SARS-CoV-2.
37 Ces séquelles à long terme n’impliquent pas obligatoirement la présence du virus dans l’encéphale. Il est tout de même plausible de penser que les coronavirus pourraient s’établir et persister au niveau du SNC humain, comme ils le font chez la souris, où certaines souches de coronavirus murins (MuCoV) engendrent des pathologies à développement lent, associées à une démyélinisation [75-77, 190]. Chez l’humain, une telle infection persistante au SNC pourrait devenir un des facteurs contribuant à un processus de neuropathogenèse à long terme d’au moins deux façons différentes. Dans un premier cas, la persistance virale pourrait induire une activation chronique de l’immunité innée liée aux cellules gliales et mener à une dégénérescence neuronale [191]. D’autre part, chez des individus vulnérables possédant une prédisposition (génétique, maladie chronique, co-morbidité liée à l’obésité ou à une hypertension, immunosuppression) [1, 28, 189], la persistance virale pourrait aussi affecter le SNC. Même si le lien de cause à effet est difficile à démontrer, une association occasionnelle existe entre l’infection par les coronavirus et le développement ou l’exacerbation de certaines maladies neurologiques à long terme comme la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer ou la sclérose en plaques (SP) [1, 80, 189, 192].
L’utilisation de l’imagerie bioluminescente permet de corréler la dissémination du HCoV-OC43 au niveau du SNC chez la souris avec la gravité des symptômes cliniques. L’infection intranasale par un HCoV-OC43 recombinant exprimant la luciférase [202] jumelée à l’injection intraveineuse de D-luciférine au niveau de la queue, permet de suivre la propagation virale dans le SNC de souris anesthésiées. Les images ont été prises à l’aide du système Xenogen VIVO Vision IVIS 100 imaging system (Perkin-Elmer), d’une caméra CCD et du logiciel d’acquisition Living Image version 4.3.1 (Caliper-LifeSciences). La dissémination virale dans le SNC est directement proportionnelle au niveau de neurovirulence chez la souris infectée. L’échelle de score clinique [100] est élaborée selon quatre niveaux. Au niveau « 0 », les souris sont asymptomatiques ; au niveau « 1 », les souris ont le dos courbé comme un bossu ; au niveau « 2 », les souris commencent à s’isoler socialement, perdent du poids et ont une démarche anormale ; au niveau « 3 », les souris s’isolent complètement, ont le poil hérissé, le dos courbé, perdent du poids et sont presque immobiles ; et au niveau « 4 », les souris sont moribondes ou mortes. Le niveau de score clinique de 2 à 4 est lié à un signal de bioluminescence au niveau de l’encéphale et de la moelle épinière (tel qu’illustré en (B) et (C), alors qu’un signal bioluminescent est détecté seulement au niveau de l’encéphale chez les souris présentant un score clinique de 0 ou 1 (A). Les flèches blanches indiquent la bioluminescence au niveau de l’encéphale et les flèches jaunes indiquent la bioluminescence au niveau de la moelle épinière. La coloration est corrélée à la quantité de virus détecté ; le rouge indique la plus grande quantité et le bleu, la plus petite. Figure adaptée de [1].
L’utilisation de l’imagerie bioluminescente permet de corréler la dissémination du HCoV-OC43 au niveau du SNC chez la souris avec la gravité des symptômes cliniques. L’infection intranasale par un HCoV-OC43 recombinant exprimant la luciférase [202] jumelée à l’injection intraveineuse de D-luciférine au niveau de la queue, permet de suivre la propagation virale dans le SNC de souris anesthésiées. Les images ont été prises à l’aide du système Xenogen VIVO Vision IVIS 100 imaging system (Perkin-Elmer), d’une caméra CCD et du logiciel d’acquisition Living Image version 4.3.1 (Caliper-LifeSciences). La dissémination virale dans le SNC est directement proportionnelle au niveau de neurovirulence chez la souris infectée. L’échelle de score clinique [100] est élaborée selon quatre niveaux. Au niveau « 0 », les souris sont asymptomatiques ; au niveau « 1 », les souris ont le dos courbé comme un bossu ; au niveau « 2 », les souris commencent à s’isoler socialement, perdent du poids et ont une démarche anormale ; au niveau « 3 », les souris s’isolent complètement, ont le poil hérissé, le dos courbé, perdent du poids et sont presque immobiles ; et au niveau « 4 », les souris sont moribondes ou mortes. Le niveau de score clinique de 2 à 4 est lié à un signal de bioluminescence au niveau de l’encéphale et de la moelle épinière (tel qu’illustré en (B) et (C), alors qu’un signal bioluminescent est détecté seulement au niveau de l’encéphale chez les souris présentant un score clinique de 0 ou 1 (A). Les flèches blanches indiquent la bioluminescence au niveau de l’encéphale et les flèches jaunes indiquent la bioluminescence au niveau de la moelle épinière. La coloration est corrélée à la quantité de virus détecté ; le rouge indique la plus grande quantité et le bleu, la plus petite. Figure adaptée de [1].
38 L’étiologie de ce genre de neuropathologies à développement lent demeure encore énigmatique. À ce titre, l’exemple de la SP demeure particulièrement intrigant alors que plusieurs virus, incluant les coronavirus, y ont été associés en tant qu’agent étiologique possible chez des individus génétiquement prédisposés [193-197]. Aucun lien de cause à effet direct et formel n’a encore pu être mis à jour entre un de ces virus et le développement de la SP. Toutefois, une étude longitudinale faite sur plusieurs années et sur plusieurs milliers d’individus présente les données les plus sérieuses à ce jour impliquant un virus spécifique et le développement de cette maladie. Cette étude présente le virus Epstein-Barr (EBV), un virus de la famille herpes, comme un agent étiologique possible de la maladie chez des individus probablement génétiquement prédisposés [198]. Même si une étude d’une telle ampleur n’a jamais été publiée à propos de l’implication possible des coronavirus, ceux-ci continuent de représenter des candidats plausibles. En effet, la neuro-invasion des HCoV-OC43 et HCoV-229E a été mise en évidence chez l’humain et du matériel génétique du HCoV-OC43 a été retrouvée en proportion plus grande dans des échantillons de cerveaux provenant de personnes décédées de la SP en comparaison aux cerveaux témoins [80]. De plus, des lymphocytes T auto-réactifs présentant une réaction croisée entre des antigènes des HCoV-OC43 et HCoV-229E et la myéline ont pu être isolés de patients atteints de la SP mais jamais d’individus sains [199]. Ces données, jumelées au fait que l’encéphalite induite par le HCoV-OC43 chez la souris pourrait être en partie due à une réponse mal contrôlée liée aux lymphocytes T [200], et au fait que le MuCoV induit un processus de démyélinisation à long terme [76, 77, 190], suggèrent qu’une réponse immunitaire mal contrôlée contre les coronavirus humains pourrait participer à l’induction ou à l’exacerbation de neuropathologies à développement lent, telle que la SP, chez des individus ayant une prédisposition. Un lien potentiel entre l’infection par le SARS-CoV-2 et l’exacerbation de certains symptômes reliés à la SP a d’ailleurs récemment été suggéré [201].
Conclusions
39 Depuis le début du XXIe siècle, avec l’avènement des épidémies de SARS et de MERS, l’importance des coronavirus a été de plus en plus reconnue chez l’humain et la pandémie de Covid-19 l’a souligné de façon encore plus nette. Bien avant l’avènement de cette pandémie, certains symptômes d’ordre neurologique avaient été occasionnellement associés à des infections par les coronavirus mais, depuis deux ans maintenant, la pandémie a mis en lumière de façon encore plus évidente qu’une pléthore de ces symptômes, n’impliquant pas nécessairement une invasion du SNC, peuvent survenir à la suite d’une infection par les coronavirus chez un pourcentage significatif de patients.
40 Dans un excellent article de revue traitant des infections virales au SNC, Koyuncu et collaborateurs suggèrent que, si les bonnes conditions sont réunies, n’importe quel virus peut avoir accès au SNC [7]. Tenter de déterminer exactement ce que sont ces « bonnes conditions » représente certainement un sujet de débat au sein de la communauté scientifique œuvrant en virologie et en médecine. Que l’on parle de neuro-invasion ou pas, les coronavirus affectent le système nerveux de diverses façons parfois encore mal comprises et l’interaction entre le virus et son hôte est certainement au centre de cette question qui représente la pierre angulaire permettant d’envisager le « portrait global ». D’un côté, certaines mutations peuvent apparaître dans des protéines virales permettant l’apparition de variants particulièrement bien adaptés pour déjouer le système immunitaire et/ou pour interagir plus efficacement avec le récepteur cellulaire afin de faciliter l’infection des cellules cibles ou de modifier le tropisme du virus qui pourrait ainsi plus facilement se propager dans l’organisme, notamment dans diverses régions du SNC. D’autre part, certains facteurs liés à l’hôte, notamment l’âge et le statut immunitaire, sont également impliqués d’une façon ou d’une autre pour aider à comprendre le phénomène.
41 Il demeure donc important de continuer à colliger le plus de données épidémiologiques et cliniques possibles afin d’évaluer de façon plus nette les relations de cause à effet entre une infection par les coronavirus et le développement de désordres neurologiques. De plus, il est aussi primordial de chercher à déchiffrer les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents associés aux différents problèmes neurologiques engendrés à la suite d’une infection par un coronavirus humain. Pour ce faire, continuer la recherche fondamentale et clinique en lien avec ces infections, demeure primordial pour arriver à avoir une meilleure compréhension des conséquences neuropathologiques possibles à court ou à long terme et espérer pouvoir développer des stratégies thérapeutiques efficaces les plus précises possibles pour les contrecarrer.
Les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.
Remerciements
Tout le travail fait au laboratoire de « neuro-immuno-virologie » afin de caractériser l’interaction des virus HoV-229E et HCoV-OC43 avec le SNC a été fait grâce au support financier des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et du Conseil de recherche en sciences naturelles et génie (CRSNG). Plus important encore, ce travail a été accompli par d’innombrables personnes au cours des dernières décennies. Parmi ces personnes, monsieur Alain Le Coupanec mérite une mention spéciale puisque la plupart des résultats montrés dans cet article proviennent de ses travaux de doctorat ou de ceux qu’il a réalisés en tant qu’associé de recherche.
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Mots-clés éditeurs : coronavirus, neuro-invasion, neuropropagation, protéine S, SARS-CoV-2, système nerveux
Date de mise en ligne : 25/09/2024
https://doi.org/10.1684/vir.2022.0960